打开图形查看器 
摘要
肝细胞癌（HCC）经常对一线酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼产生耐药性。这种耐药性源于多种机制，包括代谢重编程和线粒体适应，这些过程的调节因子可能成为潜在的治疗靶点。在这项研究中，我们发现含有α/β水解酶结构域6（ABHD6）的蛋白通过干扰线粒体动态成为乐伐替尼耐药性的关键驱动因素。配体与S148催化位点的结合以别构方式控制ABHD6的典型酶促功能和非典型支架功能之间的转换，而促进耐药性的功能与催化作用无关，但需要催化位点处于未占据状态。在耐药的HCC中，Warburg效应导致乳酸水平升高，进而使ABHD6发生K245位点的乳酸化。这种修饰促使ABHD6转移到线粒体中，在那里它作为支架与线粒体分裂调节因子FIS1竞争性结合，并取代了dynamin相关蛋白1（DRP1）。分裂机制的破坏稳定了过度融合的线粒体，从而通过抑制药物诱导的凋亡和活性氧（ROS）的产生来赋予乐伐替尼耐药性。通过抑制乳酸生成或用底物或特定抑制剂占据S148位点，可以阻断ABHD6–FIS1复合物的形成，重新激活线粒体分裂，并恢复乐伐替尼的敏感性。本研究发现了ABHD6中的乳酸驱动的功能转换，并证实针对这种别构机制是克服乐伐替尼耐药性的有效治疗策略。
意义：
乳酸化的ABHD6通过隔离FIS1来调节线粒体动态，从而驱动肝细胞癌的耐药性，通过靶向ABHD6来破坏其非典型支架功能可以克服这种耐药性。
图形摘要
