靶向间充质干细胞（MSC）疗法通过IL10-CXCL12信号通路在空间上重构RSPO1微环境，从而恢复胚胎着床能力

《Pharmacological Research》：Targeted MSC therapy restores implantation by spatially reconstituting the RSPO1 niche via IL10-CXCL12 signaling

　　

Jiali Liu|Yue Dang|Congting Zhou|Chuyu Li|Mengru Wei|Shiqi Li|Jiawen Cui|Qingqing Zhou|Ying Yu|Feiyi Wang|Xin Shang|Yantong Li|Jing Wang|Fang Zhou|Guangji Wang

中国药科大学，中国

摘要

子宫内膜损伤（Endometrial Injury, EI）是难治性不孕的主要原因，其特征是腺体再生缺陷和受体功能受损，目前有效的再生疗法仍然有限。本研究发现，间质来源的RSPO1蛋白的缺失是导致小鼠模型和患者样本中腺体干性丧失的共性分子缺陷。进一步研究表明，这种再生失败的根本原因在于腺体周围微环境（peri-glandular niche）的空间结构紊乱。机制上，受损的腺上皮细胞通过激活IL10-IL10R-CD26信号通路来调节局部CXCL12蛋白的浓度梯度，从而调控CXCR4?间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）向腺体周围区域的迁移。关键在于，MSC介导的修复作用具有空间限制性，治疗效果取决于对微环境的精准定位。当MSC定位于微环境后，其所携带的RSPO1蛋白能够恢复WNT信号通路驱动的腺体再生和着床能力。利用这种内源性空间导向机制，我们设计了CXCR4/RSPO1双基因增强型MSC，有效克服了递送限制，显著提高了难治性子宫内膜损伤模型的修复效果和功能恢复。在患者来源的活检组织和类器官中的验证进一步证实了IL10-CXCL12-RSPO1再生轴的临床应用潜力。综上所述，这些发现为基于空间靶向的细胞递送技术作为精准药物治疗难治性不孕提供了理论基础。

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