西利马林与可食用的中药联合使用，通过调节肠道微生物群介导的胆汁酸代谢，缓解代谢功能障碍相关性脂肪肝患者的慢性炎症：一项随机对照试验

《Pharmacology Biochemistry and Behavior》：Silymarin combined with edible traditional Chinese medicine alleviates chronic inflammation by modulating gut microbiota-mediated bile acid metabolism in patients with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: A randomized controlled trial

　　

李志新|王珊|王迪|王雅|梅美清|阮永兑|莫炳全|李中霞|郭宏辉

中国广东省东莞市广东医科大学公共卫生学院营养系，邮编523808

摘要

水飞蓟素对代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）具有保护肝脏的潜力；然而，其与可食用中药（TCMs）联合使用的效果尚不清楚。本研究旨在评估水飞蓟素单独使用以及与葛根、丹参和五味子联合使用对MASLD患者慢性炎症、肠道微生物群组成和胆汁酸（BA）代谢的影响。69名患者被随机分配接受安慰剂、单独使用水飞蓟素或水飞蓟素与这三种可食用中药联合使用，持续12周。与安慰剂组和单独使用水飞蓟素组相比，水飞蓟素与中药联合使用显著降低了血清白细胞介素-18水平及脂肪肝指数（FLI）。联合治疗还降低了血清胆汁酸的疏水性。血清牛磺鹅去氧胆酸和甘氨鹅去氧胆酸水平的升高——这两种胆汁酸都是常见胆汁酸的衍生物——与白细胞介素-18的降低有关。此外，水飞蓟素与中药联合使用组并未出现产生胆盐水解酶的肠道细菌增加。总体而言，水飞蓟素与中药联合使用调节了MASLD患者的肠道微生物群组成和胆汁酸代谢，这种调节作用与炎症标志物和FLI的降低相关，表明其具有治疗潜力。

引言

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种以肝脏脂肪变性为特征并伴有代谢紊乱的慢性肝病[1]。目前，全球成人MASLD的患病率高达25%[2]，这使其成为全球主要的公共卫生挑战。早期发现和有效的治疗干预对于改善该疾病的长期预后至关重要。

代谢炎症是MASLD的重要致病因素。这种持续的低度炎症维持着慢性免疫激活状态，可能导致组织逐渐受损和全身功能障碍，最终加剧MASLD的进展[3]。MASLD表现出渐进性的病理过程，始于肝脏脂肪变性，随后出现肝脏损伤、炎症和纤维化。炎症不仅驱动疾病的发作和进展，还促进了向晚期并发症（包括肝硬化和肝细胞癌）的转变[4]。具体而言，这种病理特征是由于多种肝细胞对细胞坏死和炎症刺激的协调反应而导致的持续肝脏炎症。这些反应通过肝内损伤途径以及来自肠道-肝脏轴和全身循环的肝外信号机制介导[5]。

先前的研究表明，胆汁酸（BAs）通过肝脏中胆固醇的代谢产生，是调节脂质和葡萄糖代谢以及免疫稳态的关键因素[6]。它们通过核受体（如法尼醇X受体（FXR）和细胞表面受体（包括武田G蛋白偶联受体5（TGR5））调节基因表达、激活信号通路并改变免疫细胞表型。使用小鼠模型的研究表明，缺乏FXR和TGR5基因的小鼠更容易发生炎症，表明这些受体在对抗巨噬细胞效应功能和维持免疫系统平衡中起着关键作用[7]。

此外，微生物产生的次级胆汁酸通过与核受体的相互作用，在人体免疫反应中影响适应性免疫细胞（如T细胞）的表达和分化[8]、[9]。因此，维持胆汁酸稳态与体内炎症的调节密切相关。肠道微生物群调节胆汁酸代谢并适应胆汁酸组成的变化[10]。胆盐水解酶（BSH）是一种存在于小肠和结肠细菌中的酶，可催化结合型胆汁酸中的酰胺键的水解[11]。水解后，细菌通过脱羟基化、脱氧和氧化等过程进一步代谢胆汁酸结构，生成次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。这些化合物要么通过粪便排出，要么被宿主重新吸收、结合并循环利用[12]。肠道微生物群的组成以及宿主对胆汁酸转运和生物合成的调节决定了胆汁酸池的特性[13]。

由于目前尚无针对MASLD的特异性药物治疗方法，因此通过饮食、健康生活方式和锻炼来管理该疾病尤为重要。水飞蓟素是从奶蓟植物（Silybum marianum (L.) Gaertn.）中提取的复杂混合物，富含具有强抗炎、免疫调节和肝脏保护作用的黄酮木脂素[14]。水飞蓟素的主要生物活性成分是水飞蓟素素，已成为治疗肝病的补充替代医学[14]、[15]。此外，一些可食用中药（TCMs），如葛根 [16]、丹参 [17]和五味子 [18]，通过减轻MASLD中的关键病理过程（包括脂质积累、炎症反应和氧化损伤）来调节代谢平衡。这些可食用中药既可用作药物，也可用作食品成分，具有易于纳入患者饮食的独特优势[19]。先前的研究表明，水飞蓟素和这些草药提取物可能通过调节肠道微生物群发挥肝脏保护作用。具体而言，在MASLD患者中，水飞蓟素干预增加了肠道微生物的总体丰度，并显著丰富了Oscillospiraceae的相对丰度[20]。在MASLD的小鼠模型中，水飞蓟素与中药联合使用被发现可以调节肠道微生物群并重塑胆汁酸谱型[21]。

鉴于对水飞蓟素与可食用中药联合使用对炎症通路和胆汁酸代谢的协同作用了解有限，我们在MASLD患者中进行了随机临床干预试验。该试验的主要目的是评估水飞蓟素与葛根、丹参和五味子联合使用在改善研究参与者临床结果方面的效果。此外，还进行了探索性相关性分析，以研究水飞蓟素和可食用中药治疗显著影响的肠道细菌与参与者胆汁酸水平之间的关系。

章节片段

参与者

本研究是对一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验数据的二次分析，该试验名为“复合水飞蓟素和单一水飞蓟素对NAFLD患者脂质代谢和炎症反应的影响”[22]，已在ClinicalTrials.gov（ID: NCT05497765）和国家医学研究管理系统（MR-44–22–016865）注册。研究参与者根据MASLD纳入标准进行筛选和选择[23]。

临床研究参与者的特征和依从性

图1展示了研究流程，包括患者招募、随机化和纳入/排除结果。试验共招募了69名MASLD患者，平均年龄为42岁；所有参与者均提供了知情同意书。他们被均匀分配到三个组：安慰剂组、水飞蓟素组和水飞蓟素+中药组，每组23名患者。12周干预期后，安慰剂组有4名患者退出，水飞蓟素组有3名患者退出，

讨论

水飞蓟素是一种天然植物提取物，因其缓解肝脏疾病的潜力而受到广泛研究关注。在本研究中，我们探讨了水飞蓟素与葛根、丹参和五味子联合使用如何调节MASLD患者的肠道微生物群介导的胆汁酸代谢，从而减轻慢性炎症。研究结果表明，水飞蓟素与可食用中药联合使用调节了肠道微生物群介导的胆汁酸代谢，这是关键途径

结论

总之，在12周的干预期间，水飞蓟素与可食用中药联合使用比单独使用水飞蓟素更有效地调节了MASLD患者的肠道微生物群和胆汁酸代谢，从而改善了临床结果。此外，还观察到了肠道微生物群介导的胆汁酸代谢、胆汁酸谱型和炎症标志物之间的额外相互作用。这些发现为水飞蓟素与葛根、丹参联合使用提供了宝贵的见解

阮永兑：监督、资源提供、概念构思。郭宏辉：写作——审稿与编辑、监督、项目管理、概念构思。莫炳全：资源提供、项目管理、概念构思。李中霞：写作——审稿与编辑、可视化、监督、资源提供。王珊：软件、方法学、调查、数据管理。王迪：方法学、概念构思。李志新：写作——初稿撰写、方法学、调查、正式分析。王雅：

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无。

资助

本研究由BYHEALTH营养与健康研究基金会（TY202101001）和国家自然科学基金（82273622）资助。