《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Adjunctive repeated low-level red-light therapy enhances structural outcomes in optical myopia control: A meta-analysis
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背景：重复低强度红光（Repeated Low-Level Red-Light, RLRL）疗法作为一种光生物调节手段，在近视防控中已显示出调控脉络膜及眼轴结构的潜力。近期多项研究将RLRL与角膜塑形镜（Orthokeratology, OK）、多区正向光学离
背景：重复低强度红光（Repeated Low-Level Red-Light, RLRL）疗法作为一种光生物调节手段，在近视防控中已显示出调控脉络膜及眼轴结构的潜力。近期多项研究将RLRL与角膜塑形镜（Orthokeratology, OK）、多区正向光学离焦（Defocus Incorporated Multiple Segment, DIMS）眼镜等光学干预联合应用，但此类联合方案的疗效与安全性尚未明确。本研究旨在整合现有证据，探讨RLRL联合光学干预对儿童青少年近视控制的作用。方法：研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中国知网及万方数据，检索时限截至2025年7月14日，纳入比较RLRL联合OK或DIMS与单一光学治疗的随机对照试验及队列研究。主要结局指标包括眼轴长度（Axial Length, AL）、等效球镜度（Spherical Equivalent Refraction, SER）及中心凹下脉络膜厚度（Subfoveal Choroidal Thickness, SFChT）。根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行分析，采用ROB2及ROBINS-I工具评估偏倚风险。结果：共纳入8项研究。与单一光学治疗相比，联合治疗可显著减少眼轴增长、延缓SER进展，并更大程度增加SFChT；上述结构性改变最早在治疗后1个月出现，持续至12个月。短期眼表不良事件发生率组间无显著差异，但研究存在异质性及数据地域集中性问题。结论：辅助RLRL治疗可能通过脉络膜调节作用增强光学近视控制效果，尤其在抑制眼轴增长及增加脉络膜厚度方面表现突出。当前结果应视为早期生物学信号，而非长期优效性的确证证据。仍需开展大样本、多中心、长随访周期的随机对照试验，以验证其持久性、安全性及剂量-效应特征。
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Introduction
近视是全球儿童青少年中高发的屈光不正，发病率的持续上升已成为重大公共卫生挑战。除导致视力下降外，近视进展还会增加视网膜脱离、黄斑变性等严重眼部并发症的风险，损害长期视觉健康与生活质量。眼轴长度（AL）延长是近视发生的核心解剖学标志，研究证实儿童青少年AL年增长量＞0.3 mm/年时提示近视加速进展，凸显了早期干预的必要性，探索安全有效的近视防控策略，尤其是针对快速进展型人群，是眼科与公共卫生领域的优先方向。角膜塑形镜（OK镜）与多区正向光学离焦（DIMS）眼镜是目前成熟的近视防控非药物手段：OK镜通过夜间佩戴临时重塑角膜，诱导周边近视离焦；DIMS眼镜通过专用光学分区形成持续性周边近视离焦。二者单药治疗均有效，但部分患者（尤其是快速进展者）应答不佳，且对脉络膜结构的调控作用有限或不稳定，而中心凹下脉络膜厚度（SFChT）与近视进展的相关性已被大量证据证实。重复低强度红光（RLRL）疗法是近年新兴的防控手段，已被证实可增加儿童SFChT并延缓近视进展。基于此，RLRL联合OK镜或DIMS眼镜的方案被提出，初步单中心研究显示联合治疗较单药更能抑制眼轴增长与SER进展，且未增加眼部不良事件，但现有证据受限于小样本、单中心设计及随访周期不一致，尚无法得出稳健结论，联合方案的眼表不良事件风险也缺乏系统评估。本研究通过系统评价与荟萃分析，整合RLRL联合OK镜或DIMS眼镜用于儿童青少年近视控制的临床证据，定量评估联合治疗与单药治疗对AL、SER、SFChT的影响，同时分析安全性结局（尤其眼表不良事件）及不同随访时间的时效性差异，为个体化近视管理方案制定提供依据，助力降低儿童高度近视负担。
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Materials and methods
2.1. Search strategy
研究人员遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南，系统检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中国知网及万方数据，检索时限截至2025年7月14日。检索采用与PICOS框架匹配的关键词与医学主题词（MeSH）组合，具体检索式见补充表2，核心检索词包括“近视”“儿童”“青少年”“重复低强度红光疗法”“角膜塑形镜”“DIMS眼镜”“随机对照试验”“队列研究”“近视进展”“等效球镜度”“眼轴长度”“中心凹下脉络膜厚度”，通过布尔运算符（AND、OR）连接以保证检索的全面性与针对性。检索聚焦以AL、SER、SFChT变化为核心结局的近视进展研究，同时收集安全性、依从率、不良事件等次要结局，纳入不限盲法的随机对照试验及前瞻/回顾性队列研究，对初筛文献进行系统筛选与数据提取。
2.2. Study selection
由3名研究者独立完成文献标题、摘要及全文筛选，纳入与排除标准基于PICOS框架制定：纳入标准为①人群：年龄＜18岁的近视儿童青少年；②干预：试验组为RLRL联合OK镜（RCO）或RLRL联合DIMS眼镜（RCD）；③对照：对照组为OK镜或DIMS眼镜单药治疗；④结局：包含疗效与安全性指标；⑤研究类型：已发表的随机对照试验、前瞻/回顾性队列研究，不限是否设盲；⑥随访时长＞6个月；⑦语言为中文或英文。排除标准为①动物实验、描述性研究、综述、新闻报道、系统评价与荟萃分析；②尚无疗效结果的在研试验；③数据完全缺失的研究；④干预不明确、治疗方案不规范、疗效评价标准描述不清或无法获取统计数据的文献；⑤重复发表或无法获取全文的研究。筛选分歧通过讨论解决，最终符合标准的文献纳入后续分析。纳入研究的基线特征显示，所有研究均在中国开展，涵盖随机对照试验、非随机对照试验、前瞻/回顾性队列研究，随访周期为6~12个月，结局指标覆盖AL、SER、SFChT及不良事件。
2.3. Data extraction
由2名作者独立完成数据提取，所有条目达成一致，分歧由第三方仲裁。提取内容包括作者、发表年份、研究类型、研究地点、受试者基线特征及各结局指标数据，图像数据采用GetData Graph Digitizer软件提取，数据转换与亚组合并遵循《Cochrane手册》规范。
2.4. Quality assessment
根据研究类型采用对应工具评估偏倚风险：随机对照试验（RCT）采用Cochrane偏倚风险工具（ROB2），从随机序列生成、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、选择性报告及其他偏倚维度进行评价；非随机对照研究采用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I），从混杂因素、受试者选择、干预分类准确性、干预偏离、缺失数据处理、结局测量完整性、报告结果选择7个领域进行评级，风险等级分为低风险、中等风险、高风险与不明确。
2.5. Statistical analysis
采用EndNote 9.3.3管理文献并自动去重，统计分析使用R软件、Stata 17及Review Manager 5.4完成。二分类变量采用比值比（OR）及95%置信区间（CI）分析，连续变量采用标准化均数差（SMD）及95%CI合并。因基于已发表文献的汇总数据，未进行Kolmogorov-Smirnov或Shapiro-Wilk正态性检验，默认原始研究已验证参数统计前提。采用I2统计量评估异质性，I2＜50%时选用固定效应模型，否则选用随机效应模型；采用漏斗图与Egger回归检验评估发表偏倚，P＜0.05为差异有统计学意义，同时进行敏感性分析与基于随访时间、并发症类型的亚组分析。
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Results
3.1. Study selection and characteristics
经系统检索共获得854篇文献，去重后剩余518篇，阅读标题与摘要排除505篇不相关文献，对13篇文献进行全文获取，其中2篇无法获取全文，11篇进入 eligibility评估，排除干预不符合、数据重复的研究3篇，最终纳入8项研究。
3.2. Quality assessment
3.2.1. ROB2
对2项RCT的ROB2评估覆盖选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚5个领域，整体偏倚风险存在差异：1项研究（Liu等，2024）被评为“存在一些担忧”，其余研究均为低风险。
3.2.2. ROBINS-I
对6项非随机研究的ROBINS-I评估显示，多数研究为低至中度偏倚风险，2项为中度风险，方法学质量差异主要来自潜在混杂因素与选择偏倚。
3.3. Efficacy
3.3.1. AL
研究间存在高度异质性（I2＞50%），采用随机效应模型，合并分析显示RCO/RCD组较对照组显著减少眼轴增长（SMD ?1.56，95%CI ?1.99~?1.12；P＜0.0001）。按随访时间的亚组分析显示，各时间点眼轴增长均显著降低：1个月（SMD ?1.00，95%CI ?1.76~?0.23；P=0.0104）、3个月（SMD ?1.47，95%CI ?2.31~?0.62；P=0.0007）、6个月（SMD ?1.89，95%CI ?2.34~?1.45；P＜0.0001）、12个月（SMD ?1.55，95%CI ?2.61~?0.48；P=0.0043）。漏斗图不对称且Egger检验提示存在小样本效应（P=0.007），经剪补法校正后合并效应量下降但仍具统计学意义（SMD ?0.80，95%CI ?1.33~?0.27；P=0.003），敏感性分析显示逐个剔除研究后合并估计值无显著变化，提示辅助RLRL治疗减少眼轴增长的关联稳定可靠。
3.3.2. SER
研究间存在高度异质性（I2＞50%），采用随机效应模型，合并分析显示RCO/RCD组SER进展的近视漂移幅度更小（SMD 1.38，95%CI 0.43~2.33；P=0.0045）。漏斗图视觉对称，未发现发表偏倚，敏感性分析显示逐个剔除研究后合并估计值无显著变化。
3.3.3. Subfoveal choroidal thickness (SFChT)
研究间存在高度异质性（I2＞50%），采用随机效应模型，合并分析显示RCO/RCD组SFChT增幅显著大于对照组（SMD 2.32，95%CI 1.61~3.02；P＜0.0001）。按随访时间的亚组分析显示各时间点SFChT均显著增加：1个月（SMD 1.67，95%CI 0.12~3.23；P=0.0346）、3个月（SMD 1.69，95%CI 0.86~2.52；P＜0.0001）、6个月（SMD 2.35，95%CI 1.38~3.32；P＜0.0001）、12个月（SMD 3.85，95%CI 2.36~5.35；P＜0.0001），且增厚幅度随随访时间延长呈增大趋势。漏斗图视觉对称，Egger检验未发现发表偏倚（P=0.464），敏感性分析结果稳定。
3.4. Safety
研究间异质性较低（I2＜50%），采用固定效应模型，合并分析显示两组结膜炎发生风险（OR 1.14，95%CI 0.42~3.11；P=0.7932）与角膜染色发生风险（OR 0.85，95%CI 0.40~1.79；P=0.6710）无显著差异。漏斗图对称，无发表偏倚，敏感性分析结果稳定。
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Discussion
本荟萃分析整合8项研究的数据，证实儿童青少年近视防控中，辅助RLRL治疗联合OK镜或DIMS眼镜较光学单药治疗可进一步抑制眼轴增长、延缓等效球镜近视进展、增加中心凹下脉络膜厚度，且未升高眼表不良事件发生风险，为联合治疗通过脉络膜介导机制增强防控效果的假说提供了结构层面证据。现有近视防控手段普遍存在疗效、安全性与耐受性的权衡：高浓度阿托品与OK镜虽防控效果较强，但分别受限于不良反应与反弹现象；RLRL单药虽已被证实可有效抑制眼轴增长，但单药治疗仍难以同时实现疗效、安全与依从的最优平衡，因此联合互补机制的治疗方案成为合理策略。本研究显示联合治疗对眼轴增长的抑制作用在所有随访节点均持续存在，6个月时效应量最大，且全程无反弹迹象，例如Chang等报道12个月时RCO组较OK镜单药组眼轴增长减少≥0.37 mm，已达到临床有意义的阈值（年增长＞0.3 mm提示进展高风险）。需注意本研究采用的SMD为效应量与组内方差的比值，因眼科生物测量精度高、标准差较小，SMD数值较大反映的是效应的一致性，而非绝对临床差值，解读时需结合原始研究的均值差。SER的合并分析同样支持联合治疗的优势，可能与光学周边离焦与RLRL脉络膜调控的机制互补有关，但该结局异质性较高（I2=94.4%），可能源于基线屈光状态、测量方法、随访时长与样本量的差异。安全性方面，联合治疗未增加结膜炎与角膜染色风险，与此前单项研究结果一致，初步支持其短期安全性。生物学机制上，RLRL可能通过改善脉络膜血流灌注，缓解巩膜缺氧、降低氧化应激与炎症信号，促进巩膜细胞外基质重塑与胶原合成；同时脉络膜增厚可产生机械性对抗眼轴延长的作用，并通过前移视网膜缩短角膜-视网膜距离，削弱眼轴增长刺激，本研究观察到的SFChT随时间递增趋势与该机制吻合。临床实践中，联合方案可优先考虑用于两类难治性近视人群：一是单药治疗下年AL增长仍＞0.3 mm的儿童青少年，二是基线年AL增长＞0.5 mm或已患高度近视的人群，6~10岁低龄儿童及基线脉络膜较薄者可能获益更显著。但因长期安全性数据不足，暂不建议作为常规一线方案，需基于个体病情与治疗应答决策。需注意本研究仅聚焦RLRL联合OK镜或DIMS眼镜，其他联合方案（如低浓度阿托品联合OK镜、双焦接触镜或HALT眼镜）也被证实具有协同效应，提示多机制联合是近视防控的重要方向。本研究的局限性包括：所有研究均在中国人群中开展，外推至其他族裔需谨慎；部分研究存在方法学异质性；缺乏按屈光程度分层的数据，无法定量比较两种联合方案对高度近视的差异；随访最长为12个月，无法评估长期疗效与安全性。未来需开展多中心、长随访、大样本的随机对照试验，纳入不同族裔人群与屈光分层分析，同时补充RLRL联合多焦软镜等其他光学方案的证据。
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Conclusion
本系统评价与荟萃分析整合了RLRL辅助联合OK镜或DIMS眼镜用于儿童青少年近视控制的现有临床证据，结果显示：与光学单药治疗相比，联合治疗在中短期随访中可减少眼轴增长、延缓等效球镜进展、增加中心凹下脉络膜厚度。上述结果应视为早期生物学与结构信号，而非长期临床获益的确证证据，效应量可能受小样本、方法学异质性与单一地区数据的偏倚影响。尽管未检测到短期眼表不良事件升高的信号，现有证据仍不足以明确长期安全性、剂量-效应关系与视网膜结局。辅助RLRL治疗可能通过光生物调节介导的脉络膜调控增强光学近视控制效果，但仍需设计严谨的多中心随机对照试验，通过更长随访与标准化结局报告验证其持久性、安全性与临床适用性。在当前证据下，RLRL联合方案仍是个体化近视管理中具有前景、但尚未正式确立的 investigational 策略。
