《Physiology & Behavior》：Linking Prenatal Alcohol-Induced Transcriptomic Alterations to Hippocampal-Associated Structural and Behavioral Deficits
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泰勒·A·多尔曼（Taylor A. Dorman）|凯伦·E·博申（Karen E. Boschen）美国纽约州锡拉丘兹市纽约州立大学上州医学院（SUNY Upstate Medical University）神经科学与生理学系摘要产前酒精暴露会对海马体产生持久且毁灭性的影响。
泰勒·A·多尔曼（Taylor A. Dorman）|凯伦·E·博申（Karen E. Boschen）
美国纽约州锡拉丘兹市纽约州立大学上州医学院（SUNY Upstate Medical University）神经科学与生理学系
摘要
产前酒精暴露会对海马体产生持久且毁灭性的影响。在患有胎儿酒精谱系障碍（FASD）的临床患者以及临床前模型中，可以观察到包括体积损失、形态变化和微结构异常在内的结构缺陷。此外，子宫内的酒精暴露与海马功能障碍相关的认知和行为障碍有关，包括空间记忆和情境记忆缺陷。本文综述了酒精在早期海马发育过程中引起的细胞、遗传和表观遗传变化，这些变化导致了长期的损伤和功能障碍。通过综合来自人类患者和临床前模型的现有证据，可以将酒精暴露引起的特定行为和神经解剖学缺陷与产前发育中的精确分子变化联系起来。具体而言，某些生物功能已被反复确定为与酒精相关损伤的机制，并将讨论其与海马发育和功能的关系：神经发生和神经元分化、细胞凋亡、氧化应激的诱导、神经炎症以及突触生成和突触可塑性的受损。本文旨在将早期发育的脆弱性与海马损伤的后期表现联系起来，以支持产前酒精暴露生物标志物的发现和针对酒精相关障碍的潜在治疗方法的开发。
引言
产前酒精暴露（PAE）是导致神经发育障碍的主要可预防原因，与身体、认知和行为障碍有关，这些障碍统称为胎儿酒精谱系障碍（FASD）。FASD患者经常表现出学习和记忆缺陷、社交功能受损以及执行功能障碍。FASD患者的白质束、皮下中线结构和边缘区域存在显著变化[[1], [2], [3], [4]]，这些变化可能是导致这些神经认知和行为异常的原因。在受影响的大脑区域中，海马体在胎儿发育期间对酒精损伤特别敏感，并且与许多与FASD相关的认知障碍具有功能相关性。
海马体在情景记忆形成和空间导航中起着关键作用[5,6]。海马体由相互连接的子区域组成，包括阿蒙角（CA）1、CA3和齿状回（DG），它编码、处理并整合记忆，然后将其巩固并存储在皮质网络中。这些过程依赖于海马长时程增强（LTP），即基于活动的突触连接强化，这是学习和记忆的基础。正常的海马功能对于情景记忆和空间记忆的形成、新学习策略的掌握以及情绪和情感状态的调节至关重要[[7], [8], [9], [10]]。值得注意的是，FASD患者患精神健康障碍的比例较高，这可能反映了海马体对情绪调节的紊乱[[11], [12], [13], [14]]。在临床和实验研究中，一致描述了酒精相关海马功能障碍在细胞和分子水平上的影响[[15], [16], [17], [18]]。然而，仍需明确PAE对海马体造成的具体细胞损伤与长期学习和记忆功能障碍之间的联系。
本文讨论了PAE引起的细胞、遗传和表观遗传紊乱的证据，旨在揭示早期海马发育的扰动如何导致持久的认知和行为障碍。首先，我们总结了FASD患者和PAE临床前模型中海马结构和功能变化的现有知识。接下来，我们探讨了发育过程中海马体脆弱性的细胞和分子机制，重点关注包含基因表达分析的研究。最后，我们将整合这些研究的发现，以确定与不同发育阶段海马功能障碍相关的PAE具体靶点，并强调治疗开发和未来研究的方向。
章节摘录
PAE后观察到了一致且广泛的神经解剖学变化，海马体是体积损失、区域形态变化和微结构改变的主要部位[17,[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]]（图1）。此外，FASD患者的平均智商（IQ）较低[30,31]，学习和记忆能力受损[15,32]，工作记忆错误较多[33,34]。横断面研究表明海马体积减小
海马体是在产前期间通过前体细胞增殖、区域模式化、谱系特化和迁移的协调波形成的。妊娠早期，神经上皮前体细胞在神经管内扩展并形成背内侧端脑，这是海马体的胚胎起源[72,73]。神经发生在第二孕期达到高峰，而突触生成和髓鞘形成则延续到第三孕期和产后[74]。
在胚胎发生过程中，受调控的细胞凋亡和氧化还原信号传导可以调节细胞数量，维持前体细胞的健康，并确保正确的形态发生。PAE会破坏这些严格时间控制的进程，产生与氧化应激、代谢不成熟和细胞周期动态改变一致的转录特征。细胞凋亡是PAE影响胎儿发育的主要即时机制之一[78,79,83,[98], [99], [100]]，这在基因和蛋白质水平上都有体现。
在应激、损伤或感染的情况下，神经元和胶质细胞会释放细胞因子、趋化因子和其他炎症介质[[134], [135], [136]]。在发育中的中枢神经系统（CNS）中，小胶质细胞是最早出现且具有免疫能力的细胞；星形胶质细胞则在妊娠后期出现[137,138]。因此，在胎盘或神经上皮中开始的细胞因子紊乱可以在成熟的免疫细胞群建立之前影响大脑发育[139,140]。
突触生成、轴突定位和突触后成熟是神经元回路获得功能特异性的关键发育过程[75,77,98]。这些过程高度依赖能量，并需要精确调控的转录程序来协调粘附分子、神经递质受体、囊泡机制和钙依赖性信号系统。PAE从胚胎早期开始就破坏这些程序，并持续到后期
酒精的损害效应在整个生命周期中的持续存在强烈表明存在稳定的分子变化，这些变化延续了最初的损伤。表观遗传机制是环境暴露与基因表达、细胞功能和行为持久改变之间的中介联系。在正常发育过程中，表观遗传机制协调细胞发育的关键阶段，包括增殖能力或“干性”[207,208]、迁移[209]和细胞命运
大量研究表明，PAE不是通过单一机制起作用的，而是破坏了多个分子和细胞通路，从而导致海马损伤和功能障碍。正常的海马发育依赖于协调的迁移和分化、精确靶向的突触发育以及平衡的代谢调节，这使得该区域特别容易受到PAE引起的扰动[36]。酒精的影响不仅限于损伤发生时，而且可以持续存在
PAE通过一系列相互交错的分子通路破坏海马发育，而不是通过单一的致畸事件。在这里综合的证据显示，海马结构和功能的渐进性重构是由氧化应激、炎症启动和转录僵化驱动的。这些过程共同将短暂的发育扰动转化为稳定的分子印记，限制了可塑性
泰勒·A·多尔曼（Taylor A. Dorman）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、研究、概念化。凯伦·E·博申（Karen E. Boschen）：研究、撰写——初稿、撰写——审稿与编辑、监督、可视化。
作者感谢Sydney Lague和Amanda Averbeck在审阅本文时提供的帮助。使用BioRender制作了图表。
