骨髓增生异常肿瘤中肠道菌群改变与免疫功能障碍及去甲基化药物治疗机制的关联研究

《Cancer Medicine》：Gut Microbiota Alterations in Myelodysplastic Neoplasms Are Associated With Immune Dysfunction and the Therapeutic Mechanism of Hypomethylating Agents

摘要 骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）是一类异质性克隆性疾病，其发病机制中存在免疫失调。肠道菌群失调在免疫调节中发挥关键作用。研究人员收集了23例初诊MDS患者、10例接受去甲基化药物（hypomethylating agents, HMA）治疗的MDS患者以及13例年龄和性别匹配的健康对照者（healthy controls, HC）的粪便样本，采用宏基因组下一代测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）分析肠道菌群组成及功能通路。结果显示，初诊MDS患者与健康对照者的菌群组成存在显著差异，其中韦荣球菌科（Veillonellaceae）在MDS患者中显著富集。特定拟杆菌属物种与淋巴细胞亚型、功能活化状态及血清炎症因子呈显著相关性。功能分析发现，初诊患者的代谢通路发生改变，尤其是氨基酸代谢和ATP合成途径。值得注意的是，谷氨酰胺/谷氨酸及色氨酸代谢通路在未经治疗的MDS中处于高活性状态，而在HMA治疗后下调。结论表明，MDS患者的肠道菌群发生改变，并与免疫失调及炎症反应相关，这可能参与MDS的发病机制并介导HMA的治疗效果，提示肠道菌群-代谢轴可作为MDS管理的潜在治疗靶点。

骨髓增生异常肿瘤（MDS）是一类以无效造血、骨髓病态造血及白血病转化为特征的异质性克隆性疾病。当前研究已证实表观遗传改变、系统性炎症及代谢失调在其发病机制中起重要作用。肠道菌群可通过合成代谢产物及调控宿主免疫影响造血系统，但在MDS中的具体作用尚不清楚。鉴于炎症与免疫失调在MDS中的核心地位，研究人员假设肠道菌群失调可能与MDS发病相关，并探索其与免疫及代谢功能的联系，同时评估HMA治疗对菌群的影响。该研究由江苏省人民医院团队完成，成果发表于《Cancer Medicine》。

研究人员在2022年1月至2023年9月期间纳入23例初诊MDS患者、10例HMA治疗患者及13例健康对照者，所有对象均为中国汉族且居住于江苏或安徽地区，饮食习惯相似。排除胃肠道疾病、自身免疫病、三个月内抗生素使用及活动性感染病例。采用宏基因组下一代测序（mNGS）分析菌群组成与功能，流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚型及功能活化状态，多重细胞因子检测技术分析血清炎症因子水平。统计分析使用非参数检验及相关性分析方法。

3.1 初诊MDS患者与健康对照的临床特征

初诊组中位年龄67岁，男性占70%，WHO分型以MDS伴原始细胞增多-1型（MDS-IB1）最常见。IPSS-R与IPSS-M评分显示多数患者为中高危组。

3.2 初诊MDS患者与健康对照的肠道菌群差异

菌群测序深度充足，α多样性与β多样性在两组间无显著差异，但群落结构不同。韦荣球菌科（Veillonellaceae）在MDS患者中显著富集，其相对丰度可作为诊断预测因子（AUC=0.741）。此外，Lachnospira及Phocaeicola coprocola丰度亦升高。

3.3 肠道菌群与免疫细胞及炎症因子的相关性

Collinsella aerofaciens与CD3⁺CD8⁺T细胞比例正相关，Blautia wexlerae与CD3⁺及CD3⁺CD4⁺T细胞比例正相关，而Klebsiella pneumoniae与CD3⁺及CD3⁺CD8⁺T细胞绝对计数负相关。Roseburia faecis与CD8⁺T细胞活化标志物（HLADR⁺、CD38⁺）正相关。炎症因子方面，Bifidobacterium longum与IFN-γ及TNF-α正相关，Klebsiella pneumoniae与多种炎症因子负相关。

3.4 初诊MDS患者肠道菌群的功能差异

GO分析显示谷氨酸合成酶活性、L-赖氨酸分解代谢至乙酸、ATP合成相关通路在MDS中增强。KEGG分析同样提示谷氨酸代谢、色氨酸代谢等通路显著改变。

3.5 HMA治疗对肠道菌群组成与功能的影响

HMA治疗后α多样性有升高趋势，菌群组成变化表现为Coprococcus comes等丰度上升，而Clostridium tertium等下降。功能分析显示谷氨酰胺/谷氨酸代谢、能量代谢、DNA/RNA合成相关通路在HMA治疗后显著下调，色氨酸代谢亦受抑制。

讨论与结论

研究未发现MDS患者与健康对照在α、β多样性及Bacillota/Bacteroidota比值上的显著差异，但菌群结构存在特异性改变。韦荣球菌科可能通过促进炎症参与MDS进展。Roseburia faecis与CD8⁺T细胞活化相关，提示其在免疫激活中的作用。菌群代谢通路异常可为MDS恶性克隆提供能量支持，而HMA治疗可逆转这些代谢变化，部分通过重塑肠道菌群实现。研究的局限性在于样本量较小、HMA组为未配对样本、缺乏饮食评估。结论认为，肠道菌群-代谢轴在MDS发病及治疗反应中具有重要作用，可作为潜在干预靶点。