抗肿瘤治疗与肺非结核分枝杆菌病加重

《Respiratory Investigation》：Anti-cancer therapy and the exacerbation of pulmonary nontuberculous mycobacterial infection

　　

恶性（Malignant Tumor）的免疫抑制性细胞毒性化疗可能激活潜在的非结核分枝杆菌（Nontuberculous Mycobacteria, NTM）感染。然而，化疗诱导的NTM肺病加重尚未得到系统性评估。因此，在这项创新性研究中，研究人员旨在评估化疗对合并NTM肺病与恶性肿瘤患者的影响。在这项单中心回顾性研究中，研究人员回顾了2012年9月至2022年9月期间经组织病理学证实患有恶性肿瘤且合并NTM肺病的患者病历资料。收集的数据包括临床病史、影像学检查、肿瘤类型、NTM病原学数据及治疗经过。在193例确诊NTM肺病的患者中，54例（28%）合并恶性肿瘤。其中18例患者接受了至少一种化疗药物治疗，2例（11%）出现NTM肺病加重。1例早期乳腺癌患者在接受2个周期辅助紫杉醇（Paclitaxel, PTX）治疗后出现NTM肺病加重；另1例恶性淋巴瘤患者在接受含利妥昔单抗（Rituximab）的化疗方案81个月出现NTM肺病加重。两例患者均对NTM治疗有反应，其中恶性淋巴瘤患者在化疗期间接受了乙胺丁醇（Ethambutol, EB）和克拉霉素（Clarithromycin, CAM）治疗。尽管样本量较小，这项假设生成性研究提示化疗可能加重NTM肺病。作为首个探究两种疾病共存患者群体中间化疗影响的研究，研究结果凸显了开展大规模前瞻性研究的必要性。

该研究聚焦于恶性肿瘤化疗与肺非结核分枝杆菌（NTM）病加重之间的潜在关联，发表于《Respiratory Investigation》期刊。NTM涵盖除结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis Complex）和麻风分枝杆菌（M. leprae）以外的200余种分枝杆菌，其全球发病率和患病率近年来呈上升趋势。与此同时，全球恶性肿瘤发病率持续攀升。既往研究表明，NTM肺病患者中2%–8.6%合并肺癌，且NTM感染与宿主免疫状态密切相关。免疫抑制性治疗如抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）治疗、甲氨蝶呤及糖皮质激素均可导致分枝杆菌感染恶化。细胞毒性化疗通过引起骨髓抑制和淋巴细胞减少造成免疫 compromised 状态，可能激活潜伏的NTM感染。然而，此前尚无研究系统评估化疗对合并NTM肺病与恶性肿瘤患者的影响，这正是本研究开展的背景和关键科学问题。

研究人员采用单中心回顾性队列研究设计，纳入2012年9月至2022年9月期间在新潟大学医学齿学附属医院就诊的患者。纳入标准严格遵循2007年美国胸科学会（ATS）/美国感染病学会（IDSA）NTM肺病诊断标准，且经细胞学或组织病理学证实合并恶性肿瘤。研究人员系统收集了患者的临床特征、实验室指标（包括中性粒细胞和淋巴细胞计数及其<1000/μL持续时间）、胸部计算机断层扫描（CT）影像学特征（分为结节/支气管扩张型（Nodular/Bronchiectatic, NB）、纤维空洞型（Fibrocavitary, FC）及过敏性肺炎型）、分枝杆菌培养及菌种鉴定结果、抗肿瘤治疗方案及NTM治疗转归等信息。菌种鉴定采用液体分枝杆菌生长指示管（MGIT）培养体系，结合实时聚合酶链反应（PCR）及基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）技术。NTM肺病加重的判定综合参考临床症状恶化（咳嗽、咳痰、咯血、发热、呼吸困难、乏力或胸痛）和/或影像学进展（原有病灶扩大或新发实变），并包括疾病进展、痰培养菌量负荷增加或化疗后培养转阳等情况。

研究结果显示：共193例NTM肺病患者中，54例（28%；95%置信区间（CI）：21.8–34.9）合并恶性肿瘤，以肺癌（30例）和胃癌（8例）最为常见。18例患者接受化疗，其中位年龄74岁（四分位距（IQR）：67.8–78.3岁），男性占61%，中位体重指数（BMI）18.6 kg/m²（IQR：16.7–21.4 kg/m²），73%有吸烟史。NTM菌种以鸟分枝杆菌（M. avium, 55%）和胞内分枝杆菌（M. intracellulare, 33%）为主；CT表现以NB型（78%）为主。抗肿瘤治疗方式中，细胞毒性药物单药占50%，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）联合细胞毒性药物占27%，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）及ICIs单药各5%。

化疗与NTM肺病结局方面，18例化疗患者中2例（11%；95% CI：14.0–34.7%）出现NTM肺病加重。

病例6为74岁女性，合并术后乳腺癌与NTM肺病（病原菌为M. intracellulare），术前CT呈FC型。术后接受2个周期辅助PTX单药治疗，化疗期间中性粒细胞减少未超过2级（<500/μL），但淋巴细胞<1000/μL持续120天。该患者初始未接受抗NTM治疗，末次PTX给药后19天出现胸痛，右中叶实变加重。予以利福平（Rifampicin, RFP）+CAM+EB抗NTM治疗后，因恶心将RFP替换为西他氟沙星（Sitafloxacin），随后病情好转。

病例15为67岁女性，合并IIIC期滤泡淋巴瘤与NTM肺病（病原菌为M. avium），CT呈NB型。化疗期间接受EB 500 mg/日+CAM 800 mg/日抗NTM治疗。该患者接受含利妥昔单抗的R–CHO方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+阿霉素，不含泼尼松）化疗，出现4级中性粒细胞减少，淋巴细胞<1000/μL持续21天。患者完成1个疗程R–CHO后失访，27个月后出现咳痰，81个月后CT示原有结节影进展。予以RFP+CAM+EB治疗后呼吸系统症状改善。

讨论部分，研究人员首先指出本研究28%的NTM肺病合并恶性肿瘤比例高于既往文献，这可能与研究单位对疑似肺癌患者常规进行支气管肺泡灌洗液抗酸杆菌（AFB）检测、提高了检出率有关。研究强调这是首个评估化疗对合并NTM肺病与恶性肿瘤患者影响的研究。

关于PTX与NTM肺病加重的关系：PTX作为细胞毒性紫杉烷类药物，通过破坏微管结构抑制癌细胞分裂。Matsumoto等曾报道非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受卡铂联合PTX治疗后出现NTM空洞性肺病。尽管本研究7例（38%）接受PTX为基础的方案，仅1例加重，提示PTX单独诱发加重的可能性较低，但既往个案报告支持其与NTM肺病加重的关联。

关于利妥昔单抗的延迟效应：该患者加重发生在R–CHO完成后81个月，可能反映疾病自然病程，但也不能排除利妥昔单抗的长效免疫抑制影响。利妥昔单抗为靶向CD20抗原的嵌合单克隆抗体，可导致B细胞持续耗竭。McLaughlin等发现利妥昔单抗治疗后CD19淋巴细胞计数降低可持续9–12个月；其他研究显示B细胞耗竭可持续约30个月。这种持久的免疫抑制效应可能导致继发性低丙种球蛋白血症及体液免疫功能受损，或可为延迟加重提供合理解释。

关于淋巴细胞减少的意义：研究中97%的化疗患者出现显著淋巴细胞减少（<1000/μL），高于既往临床试验中5%–20%的报告率，这可能与多种方案骨髓毒性叠加及纳入老年患者有关。Kumagai等发现诊断时淋巴细胞<1000/μL是MAC肺病总生存期的独立预后因素；Furuichi等证实抗微生物治疗完成时淋巴细胞<1000/μL与NTM肺病复发独立相关。体外研究亦显示CD4⁺和CD8⁺T细胞亚群对卡介苗（BCG）具有保护性免疫作用。本研究中PTX治疗后加重患者淋巴细胞减少持续420天，提示长期淋巴细胞减少可能增加加重风险，需进一步研究验证。

关于免疫抑制治疗与NTM加重的关系：Anti-TNF-α治疗可加重NTM肺病；泼尼松龙可能导致播散性NTM病。本研究中5例初始接受免疫抑制剂治疗的患者均未出现加重，样本量限制尚难得出结论。NB型和FC型CT表现是NTM肺病临床/影像学加重及死亡的危险因素；本研究加重患者以NB型为主，与Mori等关于生物制剂治疗类风湿关节炎后NTM加重的影像学表现一致。

关于抗NTM预防性治疗：现有随机对照试验（RCT）显示利福布汀（RBT）、CAM和阿奇霉素可预防晚期人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的播散性MAC感染，但预防性大环内酯单药可促进耐药菌株产生。本研究中R–CHO治疗患者仅于化疗期间接受CAM+EB，出现化疗后延迟加重；推测延长抗NTM治疗至B细胞重建后可能获益，但待前瞻性研究验证。

关于ICIs与NTM感染的关系：既往个案报道ICIs治疗期间NTM肺病加重与改善并存，机制尚不明确。本研究未观察到ICIs相关加重事件，ICIs与NTM发展的相关性仍有争议。

研究局限性包括：单中心回顾性设计、样本量小、无未化疗对照组无法区分自发进展与化疗相关进展、未纳入微生物学指标（培养转换、涂片状态、菌量负荷）评价加重、排除非肺癌相关肿瘤类型（因常规不行AFB痰检）。

研究结论为：NTM肺病可能在化疗后加重，需更大规模研究阐明化疗期间NTM加重的风险。