综述：癌症免疫治疗中的适应性耐药

《Cellular & Molecular Immunology》：Adaptive resistance in cancer immunotherapy

尽管癌症免疫治疗已彻底改变肿瘤学格局，但仅有少数患者能够从中获益，其部分原因在于适应性耐药（adaptive resistance）的存在。此类耐药通常表现为两种不同的临床情境。其一是在初始应答后治疗过程中出现疾病进展，主要由肿瘤杀伤能力不足所驱动；其二是在初始缓解后发生复发，源于未能建立持久的抗肿瘤免疫记忆（antitumor immune memory, AIM）。这两种模式的共同基础是肿瘤特异性T细胞功能的进行性耗竭，而这种耗竭反映了免疫攻击与肿瘤逃逸之间的动态平衡；该平衡持续受到由免疫编辑（immunoediting）塑造的免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的挑战。

本综述系统整合了当前关于癌症免疫治疗适应性耐药的认识，尤其强调功能失调T细胞应答的机制性贡献。研究人员首先概述癌症免疫编辑与AIM的理论框架，阐明耗竭T细胞如何削弱免疫治疗疗效的持续性，并总结当前治疗方案的成就与局限。随后，研究人员界定T细胞功能障碍如何，尤其在TME及肿瘤引流淋巴结（tumor-draining lymph nodes, TdLNs）中，最终导致免疫治疗适应性耐药，表现为两类结局：一类是肿瘤杀伤能力不足所致的治疗中进展，另一类是无法建立持久AIM所致的缓解后复发。之后，文章系统分析驱动这一耗竭状态的细胞与分子因素，整合既有范式并指出关键知识空白。最后，研究人员批判性评估新兴的功能恢复策略、面向下一代疗法的转化路径、持续存在的挑战以及未来研究的潜在方向。

Introduction
文章指出，肿瘤免疫学的发展推动治疗重心由“直接杀伤肿瘤”转向“动员宿主免疫系统”。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitory, ICI）与免疫细胞治疗（immune cell therapy, ICT）构成当前癌症免疫治疗的核心。作者以免疫编辑理论为总纲，强调适应性耐药并非单纯免疫失败，而是肿瘤在治疗压力下经由“伪装、胁迫与细胞保护”实现的动态逃逸。全文提出“双缺陷框架”：一是即刻效应功能不足导致治疗中进展，二是持久抗肿瘤免疫记忆（AIM）建立失败导致缓解后复发，而二者均与肿瘤特异性T细胞进行性功能障碍密切相关。

Status quo of cancer immunotherapy
本部分综述ICI与ICT的发展现状。ICI方面，CTLA-4和PD-1/PD-L1阻断显著改善部分实体瘤长期生存，但总体获益人群有限；新辅助ICI则通过在手术前诱导克隆扩增与系统免疫监视，提高病理完全缓解率。ICT方面，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、T细胞受体工程化治疗（T-cell receptor, TCR）及嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor, CAR-T）在血液肿瘤中效果突出，但在实体瘤中受限于TME抑制、转运障碍与抗原异质性。作者强调，无论ICI还是ICT，初始应答并不等同于持久控制，长期疗效受适应性耐药广泛限制。

Mechanisms of adaptive resistance to cancer immunotherapy
作者借助癌症-免疫循环框架解析适应性耐药，指出关键障碍包括：肿瘤特异性T细胞克隆缺乏、抗原丢失或呈递缺陷、T细胞浸润受阻、效应功能抑制、抑制性细胞因子与代谢物积聚、共抑制性检查点共表达以及T细胞死亡。适应性耐药本质上是肿瘤在持续免疫压力下的达尔文式进化，最终破坏AIM的建立与维持。

Impaired initial antitumor immunity
该部分强调抗原可获得性、加工与呈递缺陷是最上游的耐药机制。主要表现包括主要组织相容性复合体I类（major histocompatibility complex class I, MHC-I）、TAP1/TAP2、β₂-微球蛋白（B2M）异常，肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）低及新抗原丢失。树突状细胞（dendritic cells, DCs）募集、成熟和交叉呈递受损同样削弱初始T细胞启动。作者进一步指出，抗原缺失不仅影响ICI，也同样削弱CAR-T与TCR-T对靶细胞的识别，是跨治疗模式的共同耐药轴线。

Failures in T-cell activation and priming
作者认为，即便存在抗原，若T细胞活化与启动不足，仍难形成有效肿瘤反应性克隆。TME中的调节性T细胞、骨髓来源抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞及癌相关成纤维细胞，通过细胞因子、代谢竞争与共刺激破坏抑制T细胞激活。文中还强调肿瘤引流淋巴结中的干样前体CD8⁺ T细胞在后续抗肿瘤反应中的重要性，并提出肿瘤内大量旁观者T细胞虽非肿瘤特异，却可能成为未来功能重定向治疗的潜在资源。

Barriers to T-cell trafficking and infiltration
本节指出，异常肿瘤血管、致密细胞外基质（extracellular matrix, ECM）及免疫抑制细胞共同形成T细胞排斥屏障。血管黏附分子下调、PD-L1上调、癌相关成纤维细胞驱动纤维化、TGF-β与CXCL12介导基质滞留，均会限制T细胞由血流进入肿瘤实质。作者还强调，T细胞空间分布与数量同等重要，免疫评分（Immunoscore）及侵袭边缘CD8⁺ T细胞富集可预测ICI疗效。改善浸润的策略包括抗血管生成治疗、趋化因子恢复、表观遗传调控及靶向成纤维细胞的联合方案。

Suppression of T-cell function within the TME
这一部分聚焦TME内部更深层的功能抑制。

T-cell exhaustion
作者系统讨论T细胞耗竭的分化谱系及其与疗效持续性的关系。耗竭T细胞具有抑制性受体高表达、细胞毒性与增殖潜能递减，以及独特转录表观遗传程序。文中特别强调具有干样特征的前体耗竭T细胞（precursor exhausted T cells, Tpex）及肿瘤引流淋巴结中的肿瘤特异性记忆样T细胞亚群在PD-1阻断中的关键作用；终末耗竭细胞则更难被有效再激活。作者据此提出，未来治疗不仅要逆转耗竭，更要促进记忆分化与长期维持。

Coexpression of other inhibitory checkpoint molecules in addition to PD-1/CTLA-4
除PD-1/CTLA-4外，LAG-3、Tim-3、TIGIT、NKG2A等共抑制受体形成协同抑制网络，解释了单一PD-1阻断后常见的补偿性耐药。文章指出，这些分子受TCR信号、细胞因子及转录调控共同驱动，联合阻断可增强效应功能，但不同检查点对短期激活与长期记忆的影响并不相同，因此治疗设计需兼顾毒性、层级关系与肿瘤异质性。

Context-dependent roles of IFN signaling in both stimulatory and suppressive antitumor immunity
干扰素（interferon, IFN）信号具有双相性：一方面可增强抗原呈递、促进DC成熟并提升T细胞杀伤；另一方面，持续IFN尤其是IFN-γ暴露又会推动T细胞终末耗竭、诱导免疫抑制并选择JAK/STAT通路异常的逃逸克隆。作者认为，未来需依据时间窗与分子背景精准调控IFN信号，而非简单增强或抑制。

T-cell death as a barrier to sustained antitumor immunity
作者进一步提出，T细胞凋亡、铁死亡与其他程序性死亡同样削弱持久抗肿瘤免疫。慢性抗原刺激诱导活化诱导性细胞死亡，代谢应激与脂质过氧化增强铁死亡敏感性，从而造成肿瘤反应性T细胞数量流失。保护T细胞生存因此成为“维持AIM”的重要补充策略。

Emerging therapeutic strategies to overcome adaptive resistance
文章将新策略概括为诱导、促进与维持AIM三阶段。具体包括：ICI与放化疗联合以增加免疫原性细胞死亡；细胞因子工程化改造，尤其偏向IL-2Rβγ的IL-2变体以扩增记忆样T细胞；双或多检查点联合阻断；DC疫苗扩大肿瘤特异性T细胞库；激动性免疫调节分子增强共刺激；以及靶向VEGF、TGF-β、腺苷和IDO等重塑TME。作者还提出代谢干预是决定T细胞命运的“第四信号”，通过AMPK、线粒体功能、氨基酸与脂质代谢调控，有望把T细胞从终末耗竭引向记忆前体状态。

Monitoring adaptive resistance immune memory dynamics in cancer immunotherapy
作者主张以动态监测替代静态评估。除TMB、PD-L1和基线T细胞浸润外，还应利用循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、TCR谱系追踪、空间转录组学及多组学整合，实时识别新发耐药克隆、Tpex收缩和免疫抑制增强。进一步结合人工智能构建“数字孪生”肿瘤-免疫生态模型，以指导干预时机和联合治疗排序。

Conclusions and perspectives
结论部分认为，适应性耐药是癌症免疫治疗长期获益的中心障碍，其核心在于T细胞即刻效应功能与持久记忆形成的双重失败。未来研究重点应从单纯追求最大肿瘤缩小，转向通过精准分层、动态监测和适应性干预来维持T细胞适能并建立持久AIM，最终实现由“短期缓解”向“功能性治愈”转变。