Pyridium-π相互作用在酸解过程中保护了N,S-苯亚甲基硫缩醛结构，从而实现了高效的蛋白质化学合成

《Nature Communications》：Pyridium-π interaction preserves N,S-benzylidene thioacetals in acidolysis enabling efficient protein chemical synthesis

摘要

化学蛋白质合成能够以原子级别的精确度制备肽和蛋白质，然而那些容易聚集的蛋白质的合成仍然是一个重大挑战。在这里，我们报道了一种基于吡啶甲酰化N,S-苯亚甲基硫缩醛二肽（NTDs）的策略，以促进难以合成的肽和蛋白质的化学合成。NTDs可以作为有效的聚集抑制剂，并且可以高产率地制备出来，然后通过标准的固相肽合成（SPPS）方法快速引入到目标分子中。此外，我们发现了一种基于吡啶甲酰化的方法来解决NTDs的酸不稳定性问题：该方法通过吡啶鎓-π相互作用在整体脱保护过程中保护蛋白质的骨架结构，并且可以根据需要选择性地去除吡啶甲酰基。这种方法有效地抑制了蛋白质在树脂上和溶液中的聚集现象，促进了大环化反应，并允许在多片段组装过程中对半胱氨酸残基进行选择性修饰。作为示例，我们通过一种结合了NTDs化学方法的路线，成功地合成了疏水性蛋白质——人红细胞生成素（hEPO），该路线同时采用了天然化学连接技术和丝氨酸/苏氨酸连接技术。