武汉病毒所罗敏华/杨波团队在人巨细胞病毒免疫逃逸机制方面取得新进展

　　

近日，中国科学院武汉病毒研究所罗敏华/杨波团队在PLOS Pathogens发表题为 “HCMV pUS2 targets LMAN2L for ERAD-dependent degradation to antagonize cGAS-STING innate immunity” 的研究论文。该研究揭示了人巨细胞病毒（HCMV）编码的pUS2 蛋白拮抗宿主天然免疫的全新分子机制，阐明了病毒通过劫持内质网相关降解（ERAD）通路靶向并降解新的宿主因子 LMAN2L，从而阻断 STING 向高尔基体转运并抑制抗病毒信号通路的激活。该发现揭示了HCMV 免疫逃逸的全新策略。

HCMV属β-疱疹病毒，全球高流行，在免疫受损/低下人群、免疫发育不成熟的胎儿/新生儿中引发严重疾病，其逃逸天然免疫监视的分子机制一直是病毒学领域的研究热点。cGAS-STING通路是宿主识别病毒DNA、诱导I型干扰素应答的核心通路，而HCMV调控 STING 功能的关键机制尚未完全阐明。

研究发现，HCMV感染可通过即刻早期蛋白pUS2，特异性介导宿主因子LMAN2L的泛素化降解。细节机制包括：pUS2作为支架，招募E2泛素结合酶UBE2G2与E3泛素连接酶 RNF139（也称TRC8），激活ERAD通路降解 LMAN2L。进一步研究表明，LMAN2L调控STING从内质网向高尔基体转运的关键宿主因子，其降解会阻断STING的转运，进而抑制下游TBK1-IRF3信号通路的激活，最终抑制I型干扰素与抗病毒基因表达。该研究首次揭示了LMAN2L在STING转运中的关键作用，为理解HCMV免疫逃逸提供了新视角，为靶向病毒-宿主互作的抗 HCMV药物研发提供了全新靶点。

图1. HCMV-pUS2拮抗cGAS-STING通路的机制示意图

HCMV感染时，病毒DNA被宿主cGAS识别并生成第二信使cGAMP，激活内质网定位的 STING蛋白。正常情况下，LMAN2L介导活化的 STING 从内质网转运至高尔基体，招募并激活TBK1，进而磷酸化IRF3，诱导I型干扰素及干扰素刺激基因（ISGs）表达，启动抗病毒免疫应答。HCMV-pUS2 蛋白招募UBE2G2与RNF139，通过ERAD通路介导LMAN2L的泛素化降解，阻断STING的高尔基体转运，抑制下游天然免疫信号激活，最终实现病毒免疫逃逸。

武汉病毒研究所与武汉精密测量院联合培养博士后周月鹏，广州市妇女儿童医疗中心副研究员姚永璇，武汉病毒研究所博士生伍锦鹏为本文共同第一作者，武汉病毒所罗敏华研究员，杨波副研究员和复旦大学附属上海市公共卫生临床中心程汉副研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金，国家重点研发计划与博士后基金的资助。

文章链接:?https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014246