综述：模拟细胞外囊泡的纳米凝胶：突破晚期乳腺癌治疗的障碍

《International Immunopharmacology》：Extracellular vesicle-mimetic nanogels: overcoming barriers in advanced breast cancer

　　

Muskan Jain|Umme Hani|Vanitha Innocent Rani|Garima Gupta|Khang Wen Goh|Prashant Kesharwani

下一代转化纳米医学实验室，药学科学系，Harisingh Gour Vishwavidyalaya博士（中央大学），印度中央邦Sagar 470003

摘要

乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一。传统的治疗方法，包括手术、辅助/新辅助化疗和靶向治疗，往往伴随着严重的副作用、选择性的低、药物溶解度差以及高复发率。基于纳米凝胶的药物递送系统在精准肿瘤学中展现出巨大潜力，因为它们能够提高药物溶解度、改善生物利用度，并通过增强渗透性和滞留效应（EPR）实现靶向递送。本文综述了响应刺激的纳米凝胶，包括pH值、氧化还原（GSH）、酶、温度和光响应系统，并强调了它们在乳腺癌治疗中的应用。讨论了这些纳米凝胶的设计、合成、药物装载效率以及在肿瘤微环境中的控释机制。临床前研究表明，它们对多种乳腺癌细胞系具有更好的细胞毒性，能够通过EPR介导的积累抑制转移，并与免疫疗法和化疗联合使用产生协同效应。双响应和多响应纳米凝胶使得治疗诊断成为可能，包括实时成像和局部药物递送，以克服多重耐药性。尽管取得了有希望的结果，但在临床转化过程中仍存在挑战，如纳米凝胶的稳定性、免疫原性、可扩展性以及缺乏正在进行的临床试验的长期安全数据（例如NCT标识符）。本文综合了机制见解、比较疗效数据和监管障碍，并倡导跨学科努力，以推进纳米凝胶在个性化乳腺癌管理中的应用。

引言

由于人口增长和老龄化，全球癌症发病率和死亡率正在迅速上升。这导致了癌症主要风险因素的频率和分布发生变化，其中一些因素与社会经济发展有关[1]。根据联合国最近的人类发展报告[2]、[3]，可以理解癌症对社会和经济因素的显著影响，以及它对早死率的贡献。在这些癌症中，乳腺癌是女性中最常见的类型之一。每年约有200万新病例被报告，被认为是全球女性死亡的主要原因之一[4]、[5]。据估计，到2040年，每年将报告约300万新的乳腺癌病例[6]。乳腺癌的病理生理学涉及许多复杂机制，导致细胞无控制地分裂和增殖[7]。为了降低死亡率和发病率，必须在早期阶段检测到这种疾病[8]。由于乳腺癌是全球主要的死亡原因之一[9]，因此需要开发新的治疗方法[10]。传统的疗法，如放射治疗和化疗，在一定程度上是有效的，但仍存在一些局限性和缺点[11]、[12]、[13]。对于许多无法通过手术切除的实体恶性肿瘤，使用同位素进行高度局部化的放射治疗已成为常见的治疗选择。目前，临床实践中使用两种方法将放射线限制在肿瘤部位：利用密封放射源的近距离放射治疗和使用靶向放射性药物的系统性放射性同位素治疗[14]、[15]。尽管评估方法和整体护理（包括放射治疗）有所进步，但目前的治疗方法仍然会导致毒性，并且对肿瘤细胞的靶向效率较低[16]。尽管生存率有所提高，（新）辅助疗法的不良反应，特别是对生育能力的影响，常常会损害治疗选择、患者的依从性和治疗后的生活质量[17]、[18]、[19]。根据世界卫生组织（WHO）的数据，这种情况在低收入和中等收入地区尤为严峻，只有大约50%的病例被报告，未经治疗或未被发现的乳腺癌占死亡人数的约58%[20]。这是由于资源缺乏和公众意识有限[21]。从病理生理学角度来看，正常的细胞过程受到DNA突变的影响，最终导致细胞无控制地增殖，这是癌症的明显标志[22]、[23]。许多复杂的机制参与其中，导致细胞异常分裂和肿瘤进展[24]。由于资源有限和可及性差，乳腺癌仍然是一个重要的公共卫生问题。然而，通过新的方法（如NDDS）可以解决这一挑战，这些方法专注于以受控和持续的方式实现靶向药物递送。与传统化疗不同，这些系统还能减少毒性[25]、[26]。图1展示了用于晚期乳腺癌治疗的细胞外囊泡模拟的响应刺激纳米凝胶的整体设计和治疗机制。

部分摘录

纳米凝胶概述

传统化疗和药物对健康细胞和恶性细胞都有显著影响，导致非特异性药物分布和剂量相关的毒性[27]。不专门针对癌细胞的疗法被认为是不成功的抗癌治疗[28]、[29]、[30]。近年来，纳米技术通过提供定制的药物递送新方法改变了癌症治疗[31]。其中，纳米载体是一个有前景的平台

纳米凝胶的结构

纳米凝胶是通过聚合各种聚合物制成的，包括自由基聚合（FRP），以及更复杂的技术如RAFT、ATRP和其他硝基氧化物介导的自由基反应，常用于形成化学交联的纳米凝胶。也使用电离束来诱导聚合。控制自由基聚合过程用于创建交联

针对乳腺癌的响应刺激纳米凝胶

响应刺激的纳米凝胶可以对外部和内部触发因素作出反应，从而实现靶向和持续的药物释放[79]。这些刺激因素与肿瘤微环境（TME）的独特特性密切相关，如酸性pH值、升高的谷胱甘肽（GSH）水平、缺氧和温度变化[80]。根据内部和外部刺激，纳米凝胶被分为pH值、温度、GSH、近红外（NIR）和缺氧响应系统。以下小节将讨论这些内容

针对乳腺癌的混合纳米凝胶

在探索了许多响应刺激的纳米凝胶系统后，最近的研究重点转向了使用内部和外部刺激进行控制药物释放的混合纳米凝胶系统。这类新型纳米系统由有机、无机或生物元素在纳米尺度上组合而成。这些系统包含不同类型的生物大分子、脂质组装体或无机纳米颗粒。由于其高含水量，使得治疗诊断成为可能

针对乳腺癌的靶向纳米凝胶

由于纳米技术的推动，许多配方已经经过临床测试。目前有许多获得FDA批准的纳米载体可用于癌症治疗。增强的渗透性和滞留机制（EPR）允许通过紊乱和渗漏的血管以及与肿瘤相关的淋巴引流减少来实现被动靶向。然而，表面功能化

基于组合和免疫疗法的纳米凝胶针对乳腺癌

近年来，化学免疫疗法已成为治疗癌症的前沿方法。多项临床研究表明，癌细胞对放射治疗、化疗（如DNA损伤剂）和病原体引起的免疫细胞死亡敏感。免疫细胞死亡是一种由细胞水平压力和损伤引起的细胞死亡形式，它有助于细胞从非免疫原性转变为免疫原性

结论

总之，本综述强调了基于纳米凝胶的系统在乳腺癌治疗中的治疗潜力。纳米凝胶利用精确的药物递送系统，实现了多刺激响应的药物释放，克服了传统药物递送系统的缺点。最新研究表明，能够响应不同内部和外部刺激的定制纳米凝胶配方可以实现更高的治疗效果

CRediT作者贡献声明

Muskan Jain：撰写——原始草稿。Umme Hani：撰写——原始草稿。Vanitha Innocent Rani：撰写——原始草稿。Garima Gupta：撰写——原始草稿。Khang Wen Goh：撰写——原始草稿。Prashant Kesharwani：撰写——审稿与编辑、监督、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢King Khalid University的研究与研究生院通过大型研究项目（项目编号RGP2/273/46）资助了这项工作。