《Frontiers in Endocrinology》：Pathology-based thermal ablation safety margin for follicular adenoma: a digital whole-slide study of follicular carcinoma invasion
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甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤（1）。超过90%的甲状腺癌来源于分化的滤泡上皮细胞，其中滤泡状甲状腺癌（Follicular Thyroid Carcinoma, FC）约占10%～15%（2-5）。滤泡状腺瘤（Follicular Adenoma, F
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤（1）。超过90%的甲状腺癌来源于分化的滤泡上皮细胞，其中滤泡状甲状腺癌（Follicular Thyroid Carcinoma, FC）约占10%～15%（2-5）。滤泡状腺瘤（Follicular Adenoma, FA）与FC均起源于滤泡细胞，病理学上，当肿瘤显示包膜浸润但未穿透包膜时归类为FA，当肿瘤穿透包膜或扩展至邻近甲状腺组织时则归类为FC（6）。换言之，FC表现为包膜外浸润，而FA则无此特征。然而，细针穿刺抽吸活检（Fine Needle Aspiration, FNA）或粗针穿刺活检（Core Needle Biopsy, CNB）无法可靠地区分良性和恶性滤泡性肿瘤，因其无法评估完整的包膜侵犯情况。许多情况下，最终诊断需要术后对肿瘤包膜进行全面评估，而甲状腺手术可能导致甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退等并发症（7, 8）。热消融（Thermal Ablation, TA）治疗良性和恶性甲状腺结节安全有效（9-12），多项研究关注于FA的TA治疗（13, 14），但TA尚未广泛应用于FA，原因在于某些隐匿性微浸润FC可能被一并治疗——此类微小浸润通常在术前高频超声等影像学检查中不可见。因此，明确微浸润型FC在镜下可能超出包膜的微观范围，有助于制定充分的消融安全边界以涵盖超声隐匿的微小浸润，本研究旨在测量FC的浸润距离并评估相关危险因素。
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，超过90%的甲状腺癌源于分化良好的滤泡上皮细胞，其中滤泡状甲状腺癌（Follicular Thyroid Carcinoma, FC）占比约10%～15%。滤泡状腺瘤（Follicular Adenoma, FA）与FC均起源于滤泡细胞，病理学诊断的关键区别在于肿瘤是否穿透包膜或向邻近甲状腺组织浸润。然而，术前细针穿刺抽吸活检（Fine Needle Aspiration, FNA）或粗针穿刺活检（Core Needle Biopsy, CNB）无法可靠评估完整包膜情况，导致FA与FC的术前鉴别诊断困难。甲状腺手术虽为确诊手段，却可能引发甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退等并发症，因此热消融（Thermal Ablation, TA）作为一种微创治疗方式，在甲状腺结节中的应用日益受到关注。
当前存在的主要问题在于：TA已证实对良性和恶性甲状腺结节均安全有效，且已有研究探索TA用于FA治疗，但尚未广泛应用。核心顾虑在于，术前影像学无法识别的隐匿性微浸润FC可能被纳入TA治疗范围，若消融范围不足，将导致肿瘤残留。目前缺乏基于病理学证据的消融安全边界量化数据，尤其是针对FC微浸润范围的系统性测量，使得TA治疗FA时的安全边界设定缺乏科学依据。因此，开展本研究旨在通过数字全切片病理学分析，精确量化FC的包膜浸润距离及微浸润距离，为TA治疗FA（可能包含隐匿FC）提供病理学依据的安全边界建议。
研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2016年10月至2023年10月间经手术治疗的43例FC患者。所有病例均经术后病理确诊为FC，且具备可用的病理切片或数字图像。排除标准包括：病理切片或数字图像不可用；弥漫性包膜浸润导致无法测量；以及数字切片中肿瘤周围正常甲状腺组织不足2 mm。患者年龄中位数为51岁，女性占60.5%。根据肿瘤最大径分为T1期（≤2 cm）、T2期（>2 cm且≤4 cm）和T3期（>4 cm）。病理分型依据2022年WHO神经内分泌肿瘤分类标准，分为微浸润型（Type I，肿瘤超出包膜但局限于甲状腺包膜内）、包膜血管浸润型（Type II，可见血管侵犯伴或不伴包膜侵犯）和广泛浸润型（Type III，肿瘤多处突破甲状腺包膜并侵犯甲状腺外组织）。
该研究的核心结论为：FC的微浸润距离在所有评估病例中均未超过1.36 mm；在超声肿瘤边界外扩展2 mm的消融安全边界足以覆盖病理层面的微观浸润；该TA安全边界可适用于包含隐匿性微浸润FC的FA治疗。这一发现首次将FC的组织病理学浸润距离与临床TA安全边界定量关联，为TA治疗滤泡性肿瘤（Follicular Neoplasm, FN）提供了FC特异性的病理学证据，完善了现有推荐方案。论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。
研究采用的关键技术方法包括：数字全切片成像（Whole-Slide Imaging, WSI）技术，将手术切除的甲状腺标本经10%甲醛固定、4 μm切片及苏木精-伊红（Hematoxylin and Eosin, H&E）染色后，于×40倍放大倍数下扫描获取数字图像；双盲独立阅片法，由两名经过标准化培训的研究人员分别使用图像浏览软件进行包膜浸润距离和微浸润距离测量，分歧通过联合审片达成共识；统计学分析采用SPSS 26.0软件，运用秩和检验、两两秩和检验（Bonferroni校正）、秩相关分析及多元线性回归等方法分析浸润距离与临床病理因素的关系。样本来源于中日友好医院手术切除的FC队列。
研究结果部分按以下小标题展开：
患者特征：共纳入43例FC患者，男性17例（39.5%），女性26例（60.5%）。T1期17例（39.5%），T2期15例（34.9%），T3期11例（25.6%）。病理分型方面，Type I 18例（41.9%），Type II 8例（18.6%），Type III 17例（39.5%）。淋巴结转移（Lymph Node Metastasis, LNM）阳性者12例（27.9%）。
包膜浸润距离：43例FC的包膜浸润距离范围为0.14 mm～6.10 mm（均值1.49 ± 1.22 mm）。按肿瘤分期分组，T1期中位数为1.86 mm（IQR 1.06～2.66 mm），T2期为1.32 mm（IQR 0.77～1.86 mm），T3期为1.14 mm（IQR 0.63～1.66 mm），三组间无显著差异（P = 0.408）。按病理分型，Type I中位数1.59 mm，Type II为1.52 mm，Type III为0.58 mm，无显著差异（P = 0.210）。LNM阳性与阴性组的包膜浸润距离分别为1.17 mm和1.61 mm，无显著差异（P = 0.372）。
微浸润距离：43例FC的微浸润距离范围为0.09 mm～1.36 mm（均值0.56 ± 0.37 mm）。按肿瘤分期分组，T1期中位数0.58 mm（IQR 0.37～0.79 mm），T2期0.51 mm（IQR 0.31～0.71 mm），T3期0.59 mm（IQR 0.37～0.81 mm），无显著差异（P = 0.828）。按病理分型，Type I中位数0.56 mm，Type II 0.58 mm，Type III 0.39 mm，无显著差异（P = 0.595）。LNM阳性与阴性组分别为0.52 mm和0.58 mm，无显著差异（P = 0.456）。
影响因素：单因素及多因素分析显示，包膜浸润距离和微浸润距离均与性别、肿瘤分期、肿瘤最大径、LNM及FC病理分型无关。但包膜浸润距离与年龄相关（单因素P = 0.040，多因素P = 0.036），而微浸润距离与年龄无关（P = 0.367）。
讨论部分总结如下：近期临床研究已探索TA治疗甲状腺滤泡性肿瘤（Follicular Neoplasm, FN），显示射频消融（Radiofrequency Ablation, RFA）可使小FN（<2 cm）获得约99%的体积缩减率和80%的完全消失率，且随访5年以上无局部复发，表明TA对拒绝手术的患者是安全有效的治疗选择。更近期的研究在更广泛的FN群体中同样显示了低疾病进展率和低并发症率。然而，现有证据主要聚焦于影像学终点（体积缩减、完全消失、疾病进展），缺乏病理学细节报道，包膜浸润距离、微浸润距离及涵盖微观浸润所需的消融安全边界等关键组织病理学参数通常未被报告。
本研究通过量化FC的包膜浸润距离和微浸润距离，提出了基于病理学的TA治疗FA安全边界。恶性浸润周围正常组织是FN的关键病理特征，但即使采用更优的超声技术，微浸润距离仍难以被检出，原因在于超声空间分辨率有限，尤其是当浸润距离<1 mm时。近期数字病理学研究表明，甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）消融治疗推荐在可见肿瘤边界外扩展2.5 mm以降低局部复发风险。然而，TA治疗FA时无法完全排除微浸润FC的存在。本研究结果显示，最大包膜浸润距离达6.10 mm，而中位微浸润距离仅为0.56 mm（范围0.09～1.36 mm），表明在超声肿瘤边界外扩展2 mm的消融安全边界足以涵盖病理层面的微观浸润。此外，包膜浸润距离和微浸润距离在肿瘤分期、FC病理分型或LNM状态间均无显著差异，仅年龄与包膜浸润距离相关，但与微浸润距离无关。既往研究报道年龄是FC侵袭性和预后的重要危险因素，但即考虑年龄因素，最大微浸润距离亦仅为1.36 mm，进一步证实2 mm扩展边界的充分性。
临床实践中，扩展消融的主要目标是覆盖超声不可见的微浸润距离。基于本研究结果，微浸润距离与FC病理分型、肿瘤最大径或LNM无关，统一扩展>2 mm可能是该情境下TA的合理选择。本研究的FC数据源于量化的微观浸润边界，为当前TA实践增添了病理学证据。
研究局限性包括：回顾性研究存在固有选择偏倚；单中心研究且样本量相对较小，可能限制结果的可推广性。需要更大样本量、多中心队列的进一步研究，以探索不同FC变异型是否需要不同边界，并将血管侵犯及其他预后因素整合入更全面的消融策略。
研究结论：本研究表明，所有评估病例中FC的微浸润距离均小于1.36 mm。扩展消融安全边界约>2 mm不仅足以实现FA的完全消融，也可能涵盖 inadvertently 包含的FC。该发现首次提供了将FC组织病理学浸润距离与实际消融安全边界定量关联的FC特异性证据，完善了TA治疗FN的现有推荐。
