《Frontiers in Immunology》：Patient preferences and willingness-to-pay for therapy in generalized myasthenia gravis: a large-scale discrete choice experiment in China
编辑推荐：
背景：全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，在中国造成了沉重的疾病负担。随着新型治疗选择的涌现，了解患者偏好对于治疗决策至关重要。本研究旨在评估中国gMG患者的治疗偏好及支付意愿
背景：全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，在中国造成了沉重的疾病负担。随着新型治疗选择的涌现，了解患者偏好对于治疗决策至关重要。本研究旨在评估中国gMG患者的治疗偏好及支付意愿（willingness-to-pay, WTP）。方法：这项多中心横断面调查于2025年3月至8月在中国gMG患者中进行。采用离散选择实验（discrete choice experiment, DCE）通过八个关键属性定义的假设治疗场景来量化患者偏好。使用混合Logit回归模型（mixed Logit regression model）识别偏好驱动因素，并估算WTP以反映分配给治疗属性变化的货币价值。结果：在909名分析患者中，平均年龄为48.9 ± 13.27岁，61.8%为女性。在选定的属性集中，安全性是患者偏好的关键决定因素，一致倾向于较低的药物不良反应（adverse drug reactions, ADRs）风险，包括代谢性疾病、感染、骨髓抑制以及肝肾功能损害；随着风险水平降低，WTP增加。患者偏好口服给药，其次是皮下注射和静脉输注。不频繁的给药频率（每6个月一次、每周一次或每日一次）优于每日2–3次。倾向于更快的起效时间（≤2周），且不青睐较高的自付费用（out-of-pocket, OOP）。亚组分析显示，年轻患者比年长患者更重视每周一次给药、皮下注射和低肝肾功能损害风险。高疾病负担患者对低和中度ADRs风险的偏好相似。高收入患者青睐低ADRs风险、不频繁给药、皮下注射，且对费用的敏感性低于中低收入患者。结论：这项大规模研究首次调查了中国gMG患者的治疗偏好和WTP。在选定的属性集中，患者优先考虑安全性、不频繁且便捷的给药途径、可及性以及快速起效。患者愿意为符合这些偏好的疗法进行财务投入。在临床决策和报销政策中纳入患者偏好可能会提高依从性，减轻疾病负担，并提升中国gMG个体的生活质量。
论文解读：中国全身型重症肌无力患者治疗偏好及支付意愿的大规模离散选择实验研究
研究背景与意义
全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，影响神经肌肉传递，主要表现为眼肌型或全身型（gMG），全球患病率约为10–20例/10万人口，且呈上升趋势。在中国，年龄和性别校正后的发病率为0.68例/10万人年，每年新增超过1万例，疾病负担沉重。gMG的治疗决策日益复杂，传统疗法常在30%–50%的患者中无法实现满意的临床改善或持续疾病稳定，且伴有显著副作用；而新型靶向疗法，如补体抑制剂、新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂、抗CD19单克隆抗体等，在疗效、安全性、给药途径与频率、成本方面存在差异，给患者和临床医生带来了艰难的权衡。随着治疗格局的扩展，患者偏好证据的临床和政策价值日益增长，中国国家药品审评中心（Center for Drug Evaluation）于2023年发布指南，鼓励将患者偏好证据整合到获益-风险评估、监管审查、市场准入和报销审议中。离散选择实验（Discrete Choice Experiment, DCE）被广泛用于通过呈现跨关键属性变化的假设治疗场景来量化患者偏好，支付意愿（Willingness-to-Pay, WTP）分析则将这些偏好转化为货币术语，促进基于价值的决策。尽管有这些发展，中国gMG领域稳健且具政策相关性的偏好数据仍然稀缺，既往研究多从临床医生角度、西方环境或小样本患者进行，中国患者如何在疗效、安全性和便利性之间权衡尚不确定。为此，研究人员开展了这项多中心、大样本研究，采用DCE和WTP分析调查中国gMG患者的治疗偏好，这也是已知首个针对中国gMG患者治疗偏好和WTP的严格评估，填补了全球和中国以患者为中心研究的重要证据空白。该论文发表在《Frontiers in Immunology》。
主要关键技术方法
研究人员于2025年3月至8月在中国开展了多中心横断面调查，患者来自复旦大学附属华山医院和四川大学华西医院（住院及门诊）。采用方便抽样，纳入年龄18–70岁、确诊gMG（重症肌无力基金会美国分型Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA II-IV级）、无论血清状态（抗乙酰胆碱受体AChR、抗肌肉特异性激酶MuSK阳性或阴性）、且接受过至少一种治疗（血浆置换、乙酰胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、非类固醇免疫抑制剂或靶向生物制剂）的患者，排除参与其他干预性临床试验或无法完成问卷者。通过系统文献回顾、临床指南、专家咨询和患者代表输入确定了八个属性：起效时间、给药途径、治疗频率、年度自付费用（out-of-pocket, OOP）、代谢性疾病风险、感染风险、骨髓抑制风险、肝肾功能损害风险。采用D-最优实验设计生成24个选择集，每个集合含两个强制选择备选方案及一个退出选项，分为3个问卷版本以减轻应答疲劳，并通过重复选择集评估内部有效性。由受过培训的工作人员面对面施测以提高数据质量。使用混合Logit回归模型（mixed Logit regression model）分析选择行为，通过最大似然估计得到系数，WTP通过将非经济属性系数除以经济属性（年度OOP费用）系数计算，并进行亚组分析（年龄、MGFA分级、MG-ADL评分、年收入）。
研究结果
3.1 患者人口统计学和社会经济特征
共有958名患者符合资格并提供知情同意，5名因未完成调查排除，44名未通过有效性检查排除，最终909名患者纳入分析。平均年龄为48.9 ± 13.27岁，61.8%为女性；59.0%为高中及以上学历；38.5%全职或兼职就业，61.5%失业、退休或其他；22.6%家庭年均收入低于2万元，24.0%为2–5万元，26.4%为5–10万元；97.1%有医疗保险，主要为城镇职工基本医疗保险（57.6%），商业健康保险较少（15.2%）。
3.2 疾病特征与治疗
gMG中位病程为30.1个月（IQR：8.62–78.38）；96.2%为MGFA II级；70.4%抗体阳性，最常见为抗AChR抗体（68.5%）；平均MG-ADL评分为3.0 ± 3.25；52.8%有合并症，最常见为高血压（24.2%）和糖尿病（14.3%）；33.1%曾行胸腺切除术。药物使用方面，溴吡斯的明最常用（94.2%），其次为泼尼松（79.0%）和他克莫司（45.4%）；给药途径以口服为主（99.7%），静脉输注次之（39.2%），皮下注射极少（0.2%）；大多数患者（80.7%）年度OOP费用低于3万元。治疗满意度平均分为8.7 ± 1.86（10分制），59.1%对当前治疗满意；不满意主要原因依次为药物不良反应（17.5%）、疗效欠佳（11.4%）和高费用（8.1%）；最困扰的药物不良反应中，43.1%报告无，代谢性疾病（20.9%）和胃肠道反应（15.8%）最常见。
3.3 gMG患者的偏好与支付意愿
混合Logit模型结果显示，大多数属性水平间存在统计学显著差异。治疗频率方面，每日一次、每周一次、每6个月一次有显著差异，每两周一次无统计学意义。相比起效时间>2周，患者偏好更快起效（≤2周；偏好系数：0.157，95% CI：0.105–0.209，p<0.0001），对应WTP为每年4000元。口服给药是最偏好途径（0.241，95% CI：0.166–0.316，p<0.0001），其次为皮下注射（0.108，95% CI：0.035–0.180，p=0.0035）优于静脉输注，WTP分别为每年7000元和3000元。较不频繁给药更受青睐：每6个月一次（0.396，95% CI：0.298–0.494，p<0.0001；WTP 11000元）、每日一次（0.284，95% CI：0.176–0.391，p<0.0001；WTP 8000元）、每周一次（0.109，95% CI：0.008–0.210，p=0.0352；WTP 3000元）优于每日2–3次；每两周一次未显著影响选择。代谢性疾病、感染、骨髓抑制、肝肾功能损害风险显著影响偏好：低风险和中等风险均优于高风险，其中骨髓抑制低风险偏好系数最高（0.565，95% CI：0.491–0.639，p<0.0001；WTP 16000元），中等风险亦优（0.405，95% CI：0.327–0.483，p<0.0001；WTP 11000元）；其他风险属性模式类似（均p<0.0001）。OOP费用增加被强烈排斥（系数：-0.363，95% CI：-0.393至-0.334，p<0.0001）。相对重要性最高的属性为骨髓抑制风险（19.2%），其次为治疗频率（16.7%）和代谢性疾病风险（16.7%）。
3.4 gMG患者的选择概率
以年度OOP费用1万元、起效>2周、静脉输注、每日2–3次、所有ADRs高风险为参考场景（选择概率设为1.0）。当年度OOP费用增至5万元和10万元时，选择概率分别降低0.392和0.418。反之，将关键安全性相关风险从高调至低可使选择概率提高至多0.550（骨髓抑制）、0.528（代谢性疾病）、0.514（感染）和0.525（肝肾功能损害）。在最优场景（起效≤2周、口服、每6个月一次、所有ADRs低风险、1万元/年费用）下，预测选择概率较基线增加0.913。
3.5 亚组分析
亚组分析揭示偏好存在有意义的差异。年长患者（>50岁）比年轻患者（18–50岁）更重视每日一次给药（0.378 vs 0.189）和每6个月一次给药（0.437 vs 0.364），以及对骨髓抑制（低风险：0.699 vs 0.424；中等风险：0.466 vs 0.416）和代谢性疾病（中等风险：0.426 vs 0.306）的更强风险规避。年轻患者更关注不频繁给药（每周一次：0.130 vs 0.088）、皮下注射（0.122 vs 0.093）和肝肾功能损害（0.482 vs 0.450）。相比MGFA III级组，MGFA II级患者表达对口服给药（0.255 vs -0.076）、每周一次给药（0.125 vs -0.271）、低感染风险（0.433 vs 0.059）和低及中等骨髓抑制风险（0.575 vs 0.352；0.416 vs 0.149）的更强偏好；MGFA III级患者则更偏好每日一次给药（0.832 vs 0.265）。高疾病负担（MG-ADL≥6）与低负担（MG-ADL≤5）患者治疗偏好相似，高负担组对不同风险域的低和中等风险偏好系数相近。高收入患者（>10万元/年）青睐低代谢性疾病、感染、骨髓抑制、肝肾功能损害风险，偏好不频繁给药（每周一次、每两周一次或每6个月一次）、皮下注射，且对费用敏感性低于中低收入组。所有亚组中WTP与偏好系数趋势一致。
讨论与结论总结
研究人员讨论指出，这项多中心研究是首个系统量化中国gMG患者治疗偏好的工作，填补了理解以患者为中心需求的关键空白，结果为中国临床实践和卫生政策优化提供了可操作的指导。909名分析患者的所有纳入属性均显著影响偏好，WTP量级与偏好系数模式密切相关。患者青睐最大限度降低ADRs风险的治疗，并重视口服及不频繁（每6个月一次）给药的便利性、快速起效（≤2周）和低OOP费用；其中骨髓抑制风险、治疗频率和代谢性疾病风险是最具影响力的考虑因素。亚组分析进一步揭示患者年龄、MGFA分级、疾病负担（MG-ADL评分）和收入导致了偏好异质性。患者人口统计学和社会经济特征与既往中国全国调查一致；gMG患者家庭年收入低于全国平均水平，可能与该人群低就业率（38.5%）有关。MGFA II级比例（96.2%）高于早期研究，可能归因于选择偏倚和基于医院的招募过度代表维持门诊人群（多为MGFA II级稳定患者接受标准治疗）；对于这些轻度受影响患者，临床挑战已从疾病控制转向提高生活质量（如减少ADRs严重程度和治疗对日常生活的影响），更安全、更便利的疗法可能有助于解决常规方案的局限并提高治疗依从性。在选定属性集中，gMG患者高度重视降低治疗相关风险，对减少骨髓抑制风险的偏好系数最高（0.565）和WTP最高（16000元/年），其次为代谢性疾病（0.477；13000元）、肝肾功能损害（0.463；13000元）和感染（0.419；12000元）；偏好系数和WTP随ADRs风险增加而下隆，凸显了避免严重、潜在危及生命事件（如骨髓抑制）的强烈愿望，这与常规方案ADRs负担一致（超半数MG患者报告此类事件），并与患者报告结局研究（33%–47%对常规疗法症状管理不满意）相符；近期疗法（FcRn抑制剂如rozanolixizumab、efgartigimod；补体抑制剂如zilucoplan、eculizumab）在3期试验中显示出良好安全性与疗效，解决了主要安全问题并改善症状控制。给药便利性（频率与途径）也受高度重视：最强偏好为每6个月一次给药（0.396，WTP 11000元），其次为每日一次（0.284，8000元）和每周一次（0.109，3000元）；鉴于gMG需终身维持治疗，频繁给药增加不依从风险，因此延长给药间隔（每6个月）最受青睐，每日和每周方案更易记忆；每两周一次未显著优于每日2–3次，可能在中国医疗背景下，每两周给药通常涉及静脉输注和频繁就医，交通与等待时间的后勤负担抵消了不频繁给药的便利，且患者可能认为每日给药提供更一致的症状控制，较长间隔可能引发药效减弱担忧。患者愿意每年支付约7000元和3000元从静脉输注转为口服和皮下注射，与欧洲既往调查一致，凸显患者对家庭治疗的重视（显著减少日常干扰）；3期b研究显示76.9% gMG患者偏好zilucoplan每日一次注射而非既往静脉方案（ravulizumab或eculizumab），主要原因为基于医院的输注负担（交通和长给药时间）。当前治疗以口服最常见，静脉输注次之，皮下注射极少；但患者表达皮下优于静脉偏好，这与中国皮下疗法监管批准时间有关（2025年前仅efgartigimod SC可用，2024年7月批准，真实世界使用有限；近研究期2025年3–8月，rozanolixizumab（2025年4月批准）和zilucoplan（2025年9月批准）获批，因此大多数患者尚未接触皮下方案，仅2名参与者实际接受皮下注射）。可及性成为关键约束，OOP费用增加伴随显著负效用（系数：-0.363）；年度OOP支出从1万元增至5万元或10万元使偏好概率降低0.392和0.418；尽管低可及性，仍观察到高WTP（减少骨髓抑制风险16000元/年），73.0%患者家庭年收入低于10万元；两种新国家医保药品目录（NRDL）靶向疗法可见可及性障碍：efgartigimod谈判后每瓶5608元，>40kg患者每周期约44864元，报销比例50%–80%时OOP仍为8972–22432元/周期；eculizumab每瓶2518元，年治疗费约251800元，OOP约50360–125900元，远超许多gMG患者年收入；这与中国罕见病患者全国调查（51.2%因费用无法获得所需药物）一致。亚组分析表明治疗偏好存在显著变异：年轻患者优先便利性（皮下途径和每周给药），可能因这些方案最大限度减少对工作和社会活动的干扰，且更关注治疗对肝肾功能损害的潜在影响（可能因更长预期寿命及避免长期并发症）；年长患者对骨髓抑制和代谢性疾病表现出更强厌恶（无论中度或低风险），可能反映骨髓储备减少及对感染或出血等并发症的更高脆弱性；MGFA III级（更重症状）更重视每日一次给药（可能因规律每日方案提供疾病进展的稳定感和控制感）；MGFA II级（较轻疾病）更关注治疗便利性（如口服和每周给药）及减少感染和骨髓抑制风险，优先选择不降低生活质量且ADRs更少的治疗；高负担亚组（MG-ADL≥6）对不同风险属性的低和中等风险偏好系数相近，提示其可能优先任何ADRs风险降低而非追求最低可能风险水平；因此需根据不同患者偏好和特定需求量身定制药物处方。研究中59.1%患者报告对当前治疗满意（平均分8.7/10），但与为减少ADRs每年愿支付高达16000元相矛盾；这可能反映中国gMG患者长期缺乏新疗法（FcRn抑制剂近期才批准或纳入医保），因此报告满意度主要源于常规治疗稳定疾病控制和缺乏更好替代；而描绘理想治疗场景的DCE揭示了患者对提高生活质量、更安全更便利治疗的强烈偏好，实践中常受可及性约束；政策制定者在评估gMG疗法覆盖时应更重视安全性和便利性，鉴于可及性约束，需要更强的多层次融资系统以覆盖长期门诊MG治疗，并可提高报销比例和门诊统筹上限以改善财务保护；补充供给侧措施（如加速批准、针对性税收抵免、费用减免、优先审评券）可刺激罕见病研发并实现新疗法更早可及。
结论：这项大规模多中心研究是首个表征中国gMG患者治疗偏好和WTP的研究，为以患者为中心的优先事项提供了新见解。安全性、治疗频率、给药途径、成本和起效时间是治疗选择的关键驱动因素，患者愿意为符合这些偏好的疗法付费。在临床决策和报销政策中纳入患者偏好可能会提高依从性，并提升中国gMG个体的生活质量。研究结果可为临床医生评估寻求治疗优化或改善结局患者的新治疗选择提供有价值见解。
