《Frontiers in Pharmacology》：A narrative review of PCSK9 inhibitors: from evolocumab to novel discoveries
前蛋白转化酶枯草溶菌素/凯克辛9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的应用代表了降脂治疗领域的一个关键里程碑。作为全球首个获批的PCSK9抑制剂，依洛尤单抗不仅为家族性高胆固醇血症患者提供了全新的治疗选择，也为后续抗PCSK9单克隆抗体的开发建立了范式。本文对PCSK9的发现及其在低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）代谢中的作用进行了概述，详细梳理了依洛尤单抗的研发历程及其关键临床试验，并强调其在降脂治疗中的核心重要性与变革性影响。在此基础上，研究人员比较分析了已上市PCSK9抑制剂在作用机制、临床疗效及安全性方面的差异，并剖析了当前临床实践中的局限性与未满足需求。此外，本文探讨了PCSK9超越脂质代谢之外的多效性作用，并评述了其在感染、肝病及恶性肿瘤等疾病中的潜在应用价值与最新研究进展。最后，本文展望了靶向PCSK9治疗的未来发展方向，旨在为该领域基础研究与临床实践提供综合性参考视角。
1 Introduction
文章首先从心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）全球负担切入，指出其仍是全球首位死亡原因，而血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发生发展的核心驱动因素。文中强调，每降低1.0 mmol/L的LDL-C，可带来约20%–25%的心血管事件风险下降，因此强化LDL-C控制对于ASCVD一级和二级预防具有基础性意义。作者随后回顾了他汀类药物作为传统降脂治疗基石的地位，同时指出其虽具有改善内皮功能、抗炎、抗氧化及稳定斑块等多效性优势，但仍面临肝毒性、肌肉相关不良反应和新发糖尿病风险等限制。此外，临床中相当比例患者即使能够耐受他汀，仍难以达到指南推荐的LDL-C目标，特别是在极高危ASCVD人群中达标率较低，提示残余心血管风险依然突出。基于对动脉粥样硬化发病机制认识的深化，PCSK9被确立为胆固醇调控的重要靶点。本文据此说明综述目的，即围绕PCSK9抑制剂，特别是依洛尤单抗的发展脉络、临床证据、多效性作用及未来方向进行整合性评述。
2 Landscape of PCSK9
2.1 Discovery of PCSK9
本节系统梳理了PCSK9的发现史及其成为治疗靶点的科学基础。PCSK9约于20年前被鉴定。2003年，研究者在一组常染色体显性家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）法国家系中发现，尽管当时已知的两种FH致病基因均未检测到异常，但PCSK9功能获得性突变（gain-of-function，GOF）可以解释这些患者的严重高胆固醇血症表现，从而确立PCSK9为与FH相关的第三个基因。随后动物实验进一步证实，肝脏PCSK9过表达可升高循环LDL-C并减少肝脏低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）表达。此后，人群研究显示，PCSK9功能缺失性突变（loss-of-function，LOF）与显著更低的LDL-C水平及更低的ASCVD风险相关，部分个体LDL-C甚至可低至14 mg/dL。这些证据共同奠定了PCSK9作为强有力降脂干预靶点的理论基础。文中还提到，PCSK9晶体结构的解析为后续理性药物设计提供了结构生物学依据，并推动了PCSK9靶向药物从基础发现走向临床转化。
2.2 Role of PCSK9 on LDL-C metabolism
本节重点阐释PCSK9在LDL-C代谢中的核心调控作用。PCSK9主要由肝细胞分泌，其作用关键在于与LDLR结合并影响后者的循环再利用。正常情况下，肝细胞表面的LDLR可捕获循环中的LDL-C颗粒形成复合物，经内吞后进入内体，在酸性环境中LDL-C与LDLR分离，随后LDL-C被送往溶酶体降解，而LDLR则回收到细胞膜表面继续介导LDL-C清除。若PCSK9与LDLR结合，则会诱导受体构象改变，阻断其再循环，使PCSK9–LDLR–LDL-C复合物整体转运至溶酶体降解，导致肝细胞表面可用LDLR数量减少，进而削弱LDL-C清除能力并升高血浆LDL-C水平。因此，药理学抑制PCSK9可增加细胞表面LDLR表达，增强肝脏对LDL-C的摄取，从而实现有效降脂。该机制也构成现有PCSK9靶向药物开发的共同生物学基础。
3 Evolocumab: the first globally approved PCSK9 inhibitor
3.1 The development of evolocumab
本节回顾了依洛尤单抗的研发背景及分子设计逻辑。随着PCSK9结构与功能的阐明，阻断PCSK9被认为是极具前景的降LDL-C策略。由于直接设计能够高效阻断PCSK9–LDLR相互作用的小分子或肽模拟物难度较高，靶向循环PCSK9的单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）成为最可行的临床路径。文中指出，早期研究成功构建出全人源抗PCSK9单克隆抗体，并在小鼠及非人灵长类模型中显示出显著降胆固醇效果，而在LDLR敲除小鼠中无效，这证明其药效完全依赖LDLR通路。依洛尤单抗于2015年首先获得监管批准，成为全球首个上市的PCSK9抑制剂。该药利用XenoMouse?平台开发，具备全人源抗体特征，有助于降低免疫原性、提高安全性和治疗效能。分子设计方面，依洛尤单抗采用IgG2亚型，其Fc段与Fcγ受体亲和力较低，从而降低抗体依赖性细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）等非期望效应。临床试验中其抗药抗体发生率极低，且未见中和抗体，说明其免疫原性控制较优。作者据此认为，依洛尤单抗的成功不仅源于靶点本身的科学正确性，也得益于其平台、分子构型及临床开发策略的综合优化，并为后续PCSK9单抗研发提供了可复制范式。
3.2 Key clinical trials of evolocumab
3.2.1 The pioneering first-in-human study of PCSK9 inhibitor
本小节总结了依洛尤单抗首次人体研究的里程碑意义。2010年启动的Ⅰ期临床试验主要评估药代动力学、疗效与安全性。研究结果表明，依洛尤单抗可显著降低循环游离PCSK9水平，并以剂量依赖方式降低LDL-C。单次皮下注射420 mg可使LDL-C较基线下降最高约67%，重复每周给药时降幅可达81%。LDL-C下降与游离PCSK9的降低及肝LDLR水平升高相一致，从人体层面直接验证了其预设作用机制，即通过抑制PCSK9介导的LDLR降解来增强血中LDL-C清除。安全性方面，不良事件发生率与安慰剂相近，未见重大安全警讯。这项研究标志着PCSK9生物学向临床治疗成功转化，也为整个PCSK9抑制剂领域后续发展奠定了基础。
3.2.2 GLAGOV: the first to confirm coronary plaque regression by PCSK9 inhibitor
该部分介绍GLAGOV试验在冠状动脉斑块逆转证据方面的重要性。该研究为多中心、双盲、安慰剂对照影像学试验，纳入既往接受冠脉造影的患者，在强化他汀治疗基础上加用依洛尤单抗或安慰剂，并采用血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）连续评估冠脉粥样斑块负荷。结果显示，依洛尤单抗组百分比粥样斑块体积（percent atheroma volume，PAV）显著下降，而安慰剂组略有上升；同时，达到斑块回归的患者比例在依洛尤单抗组显著更高。该研究首次以直接影像学证据证明PCSK9抑制剂不仅能够强力降低LDL-C，而且可以促进冠脉粥样硬化斑块回缩，为“更低LDL-C带来更优血管获益”提供了形态学支持。
3.2.3 FOURIER: the first to confirm cardiovascular event reduction with PCSK9 inhibitor
本节聚焦FOURIER试验，这是依洛尤单抗乃至PCSK9抑制剂领域最具标志性的心血管结局研究之一。研究纳入既往确诊ASCVD且在优化背景降脂治疗下LDL-C仍较高的患者，主要复合终点涵盖心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建。结果表明，依洛尤单抗可使LDL-C进一步下降约59%，并使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险降低约15%。这些结果正式确立了PCSK9抑制剂在ASCVD二级预防中的临床地位。其开放标签延长期研究进一步提供了迄今PCSK9抑制剂较长随访证据，显示LDL-C可长期维持在极低水平，且越早启动依洛尤单抗治疗，长期心血管风险下降越明显。研究还提示，将LDL-C持续控制在<20 mg/dL并未带来显著安全性问题，进一步推动了“极低LDL-C安全可行”的临床认知。
3.2.4 VESALIUS-CV: the first to confirm cardiovascular benefit of PCSK9 inhibitor in primary prevention population
本小节说明依洛尤单抗的获益已由二级预防扩展至一级预防高危人群。VESALIUS-CV为全球Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入有动脉粥样硬化或高危糖尿病但无既往心肌梗死或卒中病史的人群。中位随访4.6年后，依洛尤单抗显著降低了3点MACE和4点MACE发生率，且安全性与安慰剂无显著差异。该结果提示，PCSK9抑制剂不仅可减少既往已有事件患者的复发风险，也可降低尚未发生首次心血管事件的高危人群风险，从而对传统“强化降脂主要用于二级预防”的治疗框架提出挑战，并为更早期、更积极的干预策略提供支持。
3.2.5 HAUSER-RCT: the first to evaluate cognitive safety with FH of PCSK9 inhibitor
该部分总结了依洛尤单抗在儿童及青少年FH人群中的应用证据。HAUSER-RCT是一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究，纳入10–17岁杂合子FH患者。24周治疗后，依洛尤单抗较安慰剂显著降低LDL-C约38%，且标准化神经心理测试未发现认知功能显著差异，整体安全性相似，未见与治疗相关的神经认知发育不良信号。尽管认知评估为探索性终点，但这一结果为依洛尤单抗在年轻FH高危人群中的使用提供了重要安全依据，也提示在动脉粥样硬化早期自然史阶段开展干预具有长期预防价值。
4 Comparison of PCSK9 inhibitors in China
4.1 Mechanistic differences
文章指出，中国市场已形成较为多元的PCSK9靶向治疗格局，既包括全人源单克隆抗体，也包括小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物。机制上，单克隆抗体如依洛尤单抗、阿利西尤单抗通过在血浆中结合循环PCSK9，阻断其与肝细胞LDLR相互作用，减少LDLR降解并增加受体回收。相比之下，inclisiran则在细胞内发挥作用，通过进入肝细胞并整合入RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC），降解PCSK9 mRNA，从源头抑制PCSK9蛋白合成。作者强调，二者虽均可实现显著降LDL-C，但单抗属于“胞外中和”，siRNA属于“胞内沉默”，后者具有给药间隔长、作用持续的特点，但其效应也受递送效率及RISC饱和等因素影响。
4.2 Lipid-lowering and cardiovascular efficacy
本节比较了不同PCSK9抑制剂的降脂和心血管结局证据。现有临床试验显示，多数PCSK9单抗可使LDL-C下降约50%–65%或更高，inclisiran在半年一次维持给药方案下也可持续实现约50%的LDL-C降低。文中同时指出，依洛尤单抗和阿利西尤单抗是目前心血管获益证据最充分的药物，其中依洛尤单抗拥有覆盖一级和二级预防的较完整结局数据。除血脂改善外，依洛尤单抗、阿利西尤单抗及inclisiran还显示出一定斑块负荷改善或稳定化潜力，但对中国新近上市的其他PCSK9单抗而言，长期心血管结局及斑块影像学证据仍相对有限，尚需后续研究进一步验证。
4.3 Safety and immunogenicity
作者认为，PCSK9抑制剂整体安全性和耐受性良好，但不同药物的免疫原性存在差异。依洛尤单抗抗药抗体（anti-drug antibodies，ADAs）发生率较低，而其他部分单抗的ADA发生率相对更高。Inclisiran作为化学合成siRNA药物，免疫原性总体较低，已观察到的抗体多为低滴度、短暂存在，且对疗效影响有限。从不良反应谱看，注射部位反应最常见，通常表现为局部疼痛、红斑或肿胀，多为轻中度且可自行缓解；此外，鼻咽炎和上呼吸道感染也较为常见。整体而言，该类药物具备较高临床可接受性，但在真实世界应用中仍需持续监测长期安全信号。
5 Association of PCSK9 with other diseases
5.1 PCSK9 and diabetes: a complex bidirectional relationship
本节指出，PCSK9与糖尿病之间存在复杂的双向关系。机制上，PCSK9可通过调节胰岛β细胞表面LDLR影响胰岛素分泌，且循环PCSK9水平与空腹血糖、糖化血红蛋白（hemoglobin A
1c，HbA
1c）及胰岛素抵抗呈正相关。遗传学证据提示，PCSK9 LOF突变可能轻度增加糖尿病风险，而GOF突变可能降低风险，说明其在糖脂代谢稳态中具有更深层次作用。但大型随机对照试验显示，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂并不损害血糖控制，也不会增加新发糖尿病风险，同时还能显著降低糖尿病合并ASCVD患者的MACE风险。此外，PCSK9还可能通过炎症、血栓形成及内皮功能障碍等非LDL-C依赖途径加速糖尿病大血管和微血管并发症，提示其在代谢病管理中兼具生物标志物与治疗靶点双重意义。
5.2 PCSK9 in infectious diseases: from viral pathogens to sepsis
本节综述PCSK9在感染性疾病中的潜在作用。对于丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染，LDLR是病毒进入肝细胞的重要宿主因子，患者血清PCSK9水平升高且与病毒载量相关，但与LDL-C不相关，提示其可能通过脂质代谢之外机制影响感染过程。对于严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染，实验与初步临床研究提示PCSK9抑制可能降低炎症细胞因子水平、减轻肺损伤，并改善重症COVID-19患者临床结局，但这一适应证仍需更多证据支持。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染中，PCSK9水平升高与内皮功能障碍及加速动脉粥样硬化相关，使其可能成为降低HIV人群心血管风险的潜在干预靶点。脓毒症方面，PCSK9缺失与较低的脓毒性休克、器官衰竭及死亡风险相关，而PCSK9过表达则加重病情，提示PCSK9可能通过调节宿主先天免疫及脂蛋白受体家族功能参与感染结局。寄生虫感染领域的证据较少，但疟疾流行区遗传学研究提示PCSK9活性变化可能影响疾病严重程度和死亡风险。
5.3 PCSK9 and liver disease: controversies and emerging directions
作者指出，PCSK9在非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）及非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）中的作用仍存在争议。前临床研究曾提示PCSK9表达与NAFLD/NASH进展呈负相关，但人类研究又显示肝脏PCSK9表达及循环PCSK9水平与脂肪变严重程度呈正相关。现有部分临床研究提出PCSK9抑制剂可能改善NASH、逆转肝脂肪变并减轻肝损伤，但整体证据尚不一致。因此，该领域目前处于从相关性观察走向机制澄清和干预验证的阶段。
5.4 PCSK9 and autoimmune diseases: shared inflammatory pathways
本节强调PCSK9的促炎特性使其与多种自身免疫病共享病理通路。在银屑病中，病灶局部PCSK9 mRNA表达显著升高，动物实验也提示其与皮损形成相关，可能涉及JAK和ERK信号通路。类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者中，PCSK9水平及PCSK9/LDLR比值与动脉粥样硬化进展和疾病活动度指标相关，且在接受传统合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，csDMARDs）治疗后，PCSK9下降与疾病缓解概率增加相关。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者中，血清PCSK9升高与颈动脉内膜中层厚度及未来MACE风险相关。整体来看，PCSK9不仅可能参与这些疾病的炎症放大和血管损伤过程，还可能成为疾病活动性评估及心血管风险分层的候选标志物。
5.5 PCSK9 and neurocognitive disorders
文章在本节讨论了PCSK9与神经认知障碍之间的潜在联系。胆固醇稳态对中枢神经系统（central nervous system，CNS）的髓鞘形成、突触发生和神经递质传递至关重要。PCSK9可通过调节脑内皮细胞LDLR影响LDL摄取，在血脑屏障受损等病理状态下，其CNS内活性可能增强。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中，PCSK9可降解或抑制LDLR家族成员，如低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）和ApoER2，从而削弱淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）清除、加速斑块沉积。动物研究提示删除PCSK9可减少Aβ负荷并改善认知，但遗传流行病学和荟萃分析又提示长期低PCSK9暴露可能增加AD风险，形成心血管获益与潜在神经认知风险之间的复杂张力。因此，作者认为该领域尚需组织特异性与情境依赖性的进一步研究。
5.6 PCSK9 and cancers: an emerging frontier in tumor biology and immunity
本节总结了PCSK9在肿瘤生物学与肿瘤免疫中的新兴作用。多组学研究显示，PCSK9在不同肿瘤中的表达具有异质性。在机制层面，PCSK9可能通过扰乱细胞内胆固醇稳态并激活PI3K/AKT等信号通路促进肿瘤细胞增殖、侵袭和上皮-间质转化；在某些情境下，也可能通过线粒体凋亡通路和内质网应激相关途径抑制肿瘤生长。更受关注的是其免疫调节作用：PCSK9可直接结合主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（major histocompatibility complex class Ⅰ，MHC-Ⅰ）并介导其溶酶体降解，降低肿瘤抗原呈递；同时还可与CD8
+T细胞上的LDLR相互作用，损害T细胞受体（T-cell receptor，TCR）循环及下游信号，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）功能。前临床研究显示，PCSK9基因敲除或单抗抑制均可延缓肿瘤进展，并与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联用产生协同抗肿瘤效应。由此，PCSK9靶向治疗正从传统降脂领域向肿瘤免疫治疗拓展。
6 Novel strategies targeting PCSK9
6.1 Oral PCSK9 inhibitors
作者在本节概述了口服PCSK9抑制剂的研发进展。由于现有获批药物主要依赖皮下注射，便利性和依从性受到一定限制，口服制剂成为重要创新方向。MK-0616（enlicitide decanoate）是一种口服大环肽，可高亲和力结合PCSK9的LDLR结合结构域并阻断其相互作用，已显示出最高约66%的LDL-C降幅，并处于Ⅲ期临床开发阶段。AZD0780则属于口服小分子，其机制并非直接阻断PCSK9-LDLR结合，而是通过结合PCSK9 C端结构域抑制复合物的溶酶体转运，使LDLR得以回收至肝细胞表面。另有CVI-LM001、DC371739等口服候选药物分别从转录抑制及双靶点调控角度降低PCSK9活性。总体上，口服药物有望提高患者接受度，并为无法耐受注射或依从性较差者提供新选择。
6.2 Gene editing
本节介绍了基因编辑作为持久抑制PCSK9的新策略。CRISPR/Cas9相关平台因效率较高、设计相对简洁而受到重视。VERVE-101通过在PCSK9基因中引入单核苷酸改变，旨在永久抑制肝脏PCSK9生成并长期降低LDL-C，早期数据显示具备一定疗效，但中期分析暴露出心血管事件、丙氨酸氨基转移酶升高和血小板减少等安全性担忧。后续VERVE-102采用肝脏选择性GalNAc-LNP递送，安全性有所改善，并显示较可观的LDL-C下降。中国进入临床开发的YOLT-101也在Ⅰ期研究中取得明显降LDL-C效果且未报告严重不良事件。此外，靶向ANGPTL3的CTX310提示基因编辑还可通过LDLR非依赖途径改善脂质谱。作者认为，随着递送系统和编辑精度的提升，基因编辑有望成为脂质异常长期管理的突破性方案，但安全性仍是决定其临床转化的关键。
6.3 PCSK9 vaccines
本节讨论PCSK9疫苗这一长效免疫干预思路。PCSK9疫苗通过诱导机体产生内源性抗PCSK9抗体，阻断PCSK9与LDLR结合，从而降低血浆LDL-C。当前研发策略包括肽疫苗、病毒样颗粒疫苗及纳米颗粒疫苗等。VXX-401在非人灵长类中诱导高滴度抗体，并实现约30%–40%的LDL-C下降，且未见明显慢性炎症或自身免疫问题。AT04A和AT06A已完成Ⅰ期临床探索，但AT04A降LDL-C幅度相对有限。作者认为，PCSK9疫苗具有给药频率低、持续时间长的潜力，若长期有效性和安全性能够得到证实，可能成为血脂异常及ASCVD管理中的有前景方案。
6.4 Natural PCSK9 inhibitors
本节总结天然来源PCSK9抑制剂的研究现状。多种中草药及植物活性成分，如小檗碱、姜黄素、白藜芦醇等，被报道具有抑制PCSK9活性的潜能，并可能通过不同机制调节脂质代谢。尽管前临床结果较为鼓舞，但高质量临床证据依然匮乏。目前仅小檗碱和水飞蓟素等少数成分在临床研究中证实了降脂效应，多数候选物仍停留于实验或观察阶段。其转化瓶颈主要在于口服生物利用度较差以及缺乏大样本随机对照试验。作者据此提出，未来研究应聚焦于新型制剂递送、改善药代特征及验证真实心血管获益。
7 Discussion
讨论部分对全文进行了综合凝练。作者重申，PCSK9是胆固醇代谢的关键调节因子，其抑制剂已展现出强效降LDL-C能力和明确的心血管预防潜力。依洛尤单抗作为全球首个获批药物，不仅为FH带来新疗法，也为后续PCSK9单抗研发树立了样板；其关键试验不仅证实了降脂和降低MACE的价值，也扩展到斑块回归、儿童FH及长期极低LDL-C安全性等多个层面。与此同时，中国市场已拥有多种PCSK9单抗及siRNA药物，为高胆固醇血症患者提供了丰富选择，但除少数品种外，多数药物在心血管结局、斑块进展及长期安全性方面仍缺乏充分证据。作者进一步指出，PCSK9的生物学功能已明显超出胆固醇调控范畴，涉及糖尿病、感染、肝病、自身免疫病、神经认知障碍及肿瘤等多个领域，这为其未来拓展适应证提供了理论基础。展望未来，口服药物、基因编辑和疫苗等新型策略将推动PCSK9靶向治疗向更长效、更便捷和更以患者为中心的方向发展。总体而言，PCSK9研究正在从“已知的降脂靶点”迈向“多疾病交叉调控节点”，其进一步探索有望持续释放新的基础与临床价值。
