《Frontiers in Public Health》：Cost-effectiveness analysis of ibrutinib plus venetoclax for relapsed or refractory mantle cell lymphoma in China and the United States
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背景：SYMPATICO试验证实，伊布替尼联合维奈克拉显著改善了复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的无进展生存期（PFS）。本研究从中国和美国（US）医疗卫生体系视角出发，评估伊布替尼-维奈克拉联合方案用于R/R MCL的成本效果。
方法：研究
背景：SYMPATICO试验证实，伊布替尼联合维奈克拉显著改善了复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的无进展生存期（PFS）。本研究从中国和美国（US）医疗卫生体系视角出发，评估伊布替尼-维奈克拉联合方案用于R/R MCL的成本效果。
方法：研究构建了一个模拟时限为35年的分区生存模型（PSM），比较伊布替尼-维奈克拉与伊布替尼-安慰剂的成本效果。主要结局指标包括总成本、生命年（LYs）、质量调整生命年（QALYs）和增量成本效果比（ICERs）。研究通过单因素敏感性分析（OWSA）和概率敏感性分析（PSA）评估模型稳健性。
结果：基础分析显示，在中国，伊布替尼-维奈克拉相较于伊布替尼-安慰剂的ICER为128,183.93美元/QALY，显著高于40,334美元/QALY的支付意愿（WTP）阈值。在美国，该方案在150,000美元/QALY的WTP阈值下同样不具成本效果，其ICER为951,082.87美元/QALY。OWSA表明模型具有稳健性。PSA显示，在中国和美国当前WTP阈值下，伊布替尼-维奈克拉具有成本效果的概率均为0%。降价分析提示，在中国，若将维奈克拉价格降至原始成本的20%，则有60.80%的概率实现成本效果；在美国，需将伊布替尼和维奈克拉的联合价格同时降至原始成本的22.53%，方可达到50%的成本效果概率。
结论：与伊布替尼-安慰剂相比，伊布替尼-维奈克拉用于R/R MCL在中国和美国均不太可能具有成本效果。
该文发表于《Frontiers in Public Health》，围绕复发或难治性套细胞淋巴瘤（relapsed or refractory mantle cell lymphoma, R/R MCL）治疗中的经济学问题展开。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一种少见且侵袭性较强的亚型，虽然化疗可带来较高总体缓解率，但多数患者会在较短时间内复发，导致预后不佳。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗拓展了R/R MCL的治疗选择，但标准治疗方案仍未统一，且临床管理持续面临挑战。与此同时，MCL带来的经济负担十分显著，中国复发MCL患者年均总成本较高，美国R/R MCL后线治疗月均费用亦处于很高水平。SYMPATICO试验首次提供了伊布替尼联合维奈克拉可显著延长无进展生存期（PFS）的证据，但该方案虽有生存获益，其高昂成本是否能够转化为卫生经济学上的可接受价值仍需系统评估。因此，研究人员开展本研究，旨在从中国和美国医疗卫生体系视角，评估伊布替尼联合维奈克拉治疗R/R MCL的成本效果，为临床决策及卫生资源配置优化提供依据。
研究人员基于SYMPATICO试验人群构建分区生存模型（PSM），设置无进展生存（PFS）、疾病进展（PD）和死亡3个互斥健康状态，模拟时限35年，周期长度1个月。生存数据通过Kaplan–Meier曲线重建个体患者数据（IPD），并拟合参数生存模型外推总生存期（OS）和PFS；经济学结局采用总成本、生命年（LYs）、质量调整生命年（QALYs）和增量成本效果比（ICERs）衡量。成本仅纳入直接医疗成本，包括药物、疾病管理、PET-CT、不良事件（AEs）处理、终末期照护及后续治疗；效用值主要来源于SYMPATICO试验中的EQ-5D-5L，PD效用值取自文献。模型进一步采用单因素敏感性分析（OWSA）、概率敏感性分析（PSA）和多种情景分析检验稳健性。样本队列来源于SYMPATICO试验，即既往接受过1至5线治疗、年龄≥18岁且ECOG评分0–2的R/R MCL成人患者。
ResultsBase-case analysis results
基础情景分析表明，伊布替尼联合维奈克拉较伊布替尼联合安慰剂可带来更高的生命年和质量调整生命年，但同时显著增加总成本。在中国，联合方案总成本为131,805.05美元，获得5.73 LYs和4.53 QALYs；对照方案总成本为48,991.09美元，获得5.10 LYs和3.89 QALYs，增量成本效果比（ICER）为128,183.93美元/QALY，明显高于中国40,334美元/QALY的支付意愿阈值。在美国，联合方案总成本为2,239,383.62美元，获得6.72 LYs和5.31 QALYs；对照方案总成本为1,468,076.34美元，获得5.92 LYs和4.50 QALYs，ICER为951,082.87美元/QALY，远高于150,000美元/QALY的阈值。由此可见，尽管联合方案提高了健康产出，但其增量成本过高，导致在中美两国均不具有成本效果。
Scenario analyses
情景分析主要从时间范围、药价调整、生存模型选择及效用值替代等方面考察模型结论是否稳定。结果显示，随着模拟时间范围缩短至10年或20年，ICER进一步升高，提示较短观察窗口下联合方案成本效果更差。针对价格因素，研究发现中国情境下若将维奈克拉价格降至原始价格的20%，ICER可下降至33,140.86美元/QALY，低于中国WTP阈值，且具有成本效果的概率升至60.80%；若仅降至40%，则成本效果概率为29.30%。但在美国，即使维奈克拉降至原始价格的20%，联合方案仍不能达到成本效果标准。进一步探索提示，只有当伊布替尼与维奈克拉价格同时降至当前成本的22.53%时，联合策略在美国达到50%的成本效果概率。研究同时采用Royston-Parmar（RP）样条模型等柔性参数生存模型替代标准参数模型后，虽然中美两国ICER数值有所变化，但总体结论与基础分析一致，未改变“不具有成本效果”的判断。采用替代效用值后，中国和美国的ICER仍分别为136,598.35美元/QALY和1,007,870.47美元/QALY，仍高于各自阈值，进一步支持基础结论的稳健性。
Sensitivity analyses
敏感性分析用于识别影响ICER的关键参数并检验模型不确定性。单因素敏感性分析结果显示，在中国，PFS状态效用值、贴现率和维奈克拉成本对ICER影响最大；在美国，PFS状态效用值、贴现率以及伊布替尼和维奈克拉成本是最主要影响因素。尽管上述变量变化可在一定范围内波动ICER，但没有任何参数变动能够使ICER下降至既定WTP阈值以下，说明模型结论稳定。概率敏感性分析进一步显示，中美两国的增量成本效果散点均位于成本效果平面的第一象限，且整体高于WTP阈值线，表明联合方案相对对照方案呈现“更有效但更昂贵”的典型特征。在研究设定的阈值下，伊布替尼联合维奈克拉在中国和美国具有成本效果的概率均为0%。此外，若维持现价，需将中国和美国的WTP阈值分别大幅提升至约122,000美元/QALY和896,000美元/QALY，联合方案才可能被视为具有成本效果。
Discussion
讨论部分指出，本研究是首个从中国与美国卫生体系视角对伊布替尼联合维奈克拉治疗R/R MCL进行正式成本效果评价的研究。研究结果表明，与伊布替尼单药对照相比，联合方案虽增加LYs和QALYs，但由于药物成本过高，导致ICER在两国均远超现行WTP阈值，因此不宜视为具有成本效果的治疗策略。研究进一步指出，中美两国在药价形成和支付机制上的结构性差异，是造成联合方案经济性不佳的重要背景因素。在中国，国家医保药品目录谈判及带量采购等机制使药品大幅降价具备现实可能性，因此维奈克拉显著降价后存在达到成本效果的机会；而在美国，由于缺乏针对联合治疗情境的集中议价机制，单纯依靠一般性政策杠杆较难将该双药方案降至具有经济可接受性的水平。
研究还强调，PFS效用值和药物成本是影响结果的核心驱动因素。中国情境下维奈克拉定价尤为关键，美国则需同时关注伊布替尼和维奈克拉双药成本控制。这提示两国应根据各自卫生体系与经济环境制定不同的价格谈判和支付策略。另一方面，尽管SYMPATICO试验证实联合方案显著延长PFS，但OS获益尚未达到统计学显著，因此模型外推后QALY增益有限，而高昂药费并未被足够的健康收益抵消，这也是其成本效果欠佳的重要原因。研究人员通过柔性生存模型降低标准参数模型可能造成的选择偏倚后，结论仍未改变，说明结果具有较强稳健性。
文章同时明确了若干局限。首先，SYMPATICO试验受试者以白人群体为主，亚洲人占比不足5%，因此将其疗效结果外推至中国患者存在一定谨慎性要求。其次，PD状态效用值并非来源于原试验，而是引自既往文献，可能带来异质性偏倚；且原研究未明确EQ-5D-5L采用的价值集，导致模型未能区分中国与美国的效用偏好。第三，SYMPATICO研究OS数据尚不成熟，基于有限随访数据进行长期生存外推不可避免会引入不确定性。第四，模型假设所有疾病进展患者均接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案作为后续治疗，这属于必要简化，可能与真实临床实践不完全一致。第五，模型仅纳入发生率大于5%的3级及以上不良事件（AEs）相关成本和效用损失，可能低估总成本并高估QALYs，但敏感性分析表明此类因素对整体结论影响较小。
结论部分指出，总体而言，从中国和美国医疗卫生体系视角看，与伊布替尼单药相比，伊布替尼联合维奈克拉用于治疗R/R MCL不太可能具有成本效果。在中国，降低维奈克拉成本可能改善其经济性；在美国，同时下调维奈克拉与伊布替尼价格可能提高成本效果。然而，鉴于研究方法本身存在一定局限，研究结果进一步凸显了获取高质量真实世界数据的必要性，未来应优先积累长期随访数据和真实世界证据，以验证模型结果的稳健性。
