BIRC6通过一种非典型的UBC结构域依赖的立体阻碍机制，阻止GSDME介导的焦亡反应，并促进顺铂耐药性的产生

《Cell Communication and Signaling》：BIRC6 prevents GSDME-mediated pyroptosis and promotes cisplatin resistance via a non-canonical UBC domain-dependent steric hindrance

　　

摘要

背景

焦亡，特别是由gasdermin E（GSDME）介导的程序性细胞死亡，已成为决定化疗敏感性和抗肿瘤免疫的关键因素。尽管杆状病毒凋亡抑制蛋白（IAP）重复序列包含蛋白6（BIRC6）是一种已知的凋亡抑制剂，但其在调节肺腺癌（LUAD）中的焦亡转换和顺铂耐药性方面的潜在作用仍不清楚。因此，在本研究中，我们旨在阐明BIRC6介导的LUAD中焦亡和顺铂耐药性的分子机制。

方法

我们结合生物信息学分析、蛋白质组学和结构建模以及CRISPR-Cas9介导的突变技术，来研究BIRC6与焦亡之间的相互作用。随后，我们使用顺铂耐药的LUAD细胞系和异种移植模型验证了BIRC6与焦亡之间的功能关系。

结果

我们观察到，在顺铂耐药的LUAD组织中BIRC6表达异常升高，并且这与不良临床预后相关。从功能上讲，虽然BIRC6敲低可以通过恢复GSDME依赖的焦亡使耐药LUAD细胞重新对顺铂敏感，但其过表达在敏感细胞中抑制了这一途径，从而导致耐药性。从机制上讲，BIRC6并非通过促进泛素-蛋白酶体降解来发挥作用，而是通过其泛素结合结构与GSDME的N端孔形成结构发生物理相互作用。结构分析表明，这种相互作用产生了空间阻碍，掩盖了GSDME上的特异性半胱天冬酶-3切割位点，从而阻止了焦亡的发生。破坏BIRC6-GSDME之间的相互作用有效地恢复了焦亡，并引发了强烈的炎症性细胞死亡，进而增强了顺铂在体内的疗效。

结论

我们的研究发现了一种非传统的机制：BIRC6通过结构上的作用将GSDME锁定在非活性状态，从而赋予细胞顺铂耐药性。因此，针对BIRC6-GSDME界面提供了一种新的治疗策略，可以触发焦亡并克服LUAD中的化疗耐药性。