组蛋白H1的变异体通过调控16p11.2缺失相关的神经发育转录程序，在自闭症中发挥作用

《Genome Biology》：Histone H1 variants regulate neurodevelopmental transcriptional programs in autism with 16p11.2 deletion

　　

摘要

背景

神经发育障碍，包括自闭症谱系障碍，涉及广泛的转录失调。16p11.2区域的拷贝数变异是自闭症谱系障碍最强的遗传风险因素之一，但这些拷贝数变异如何导致神经发育病理学的具体分子机制仍不清楚。

结果

通过全基因组分析，我们发现了自闭症谱系障碍易感性与HIST1组蛋白基因簇之间的显著遗传关联。对死后脑组织、患者来源的神经前体细胞、神经元和脑类器官进行的转录组分析显示，在特发性自闭症谱系障碍和16p11.2区域半缺失携带者中，连接组蛋白H1.2和H1.5的表达显著上调，而在精神分裂症或双相情感障碍中则没有这种现象。功能实验表明，H1表达的失调会破坏参与突触信号传导、染色质重塑和神经分化的基因网络。从机制上讲，我们将H1表达的上调与MAZ（一种编码在16p11.2区域的转录因子）联系起来。MAZ结合H1基因的启动子区域并抑制其转录。敲低MAZ会导致H1过度表达。仅H1表达的上调就足以改变与自闭症谱系障碍相关的基因表达。

结论

我们的发现表明，H1表达的MAZ依赖性调控是导致16p11.2相关自闭症谱系障碍中转录病理的关键染色质介导机制。