综述：星形胶质细胞在慢性创伤性脑病发病机制中的作用：一项范围综述

《Chinese Neurosurgical Journal》：Astrocytic contributions to the pathogenesis of chronic traumatic encephalopathy: a scoping review

　　

背景：慢性创伤性脑病（CTE）经典定义为一种神经胶质tau蛋白病，特征为神经元与星形胶质细胞内磷酸化tau蛋白的血管周围蓄积。其特征性病变定位于皮质沟深部，提示血管与胶质成分在早期发病中起关键作用。本系统范围综述旨在评估星形胶质细胞功能障碍对CTE发病机制的贡献程度，特别是星形胶质细胞改变是否先于或促进神经元tau蛋白病的发生。方法：依据PRISMA 2020指南，系统检索PubMed、Embase、Web of Science及Scopus数据库自建库至2025年12月的文献。鉴于研究设计存在显著异质性（包括死后分析、实验模型及生物标志物研究），采用定性综合方法。结果：共纳入40项符合标准的研究，聚焦于四个领域：（1）皮质沟深部血管周围界面特异性星形胶质增生；（2）水通道蛋白-4（AQP4）极性破坏，其在人类中的转化相关性尚不明确；（3）星形胶质细胞变性及谷氨酸稳态受损；（4）通过星形胶质细胞-小胶质细胞信号介导的持续神经炎症。循环胶质纤维酸性蛋白（GFAP）被证实为神经胶质损伤的敏感但非特异性生物标志物。结论：CTE应被概念化为一种神经胶质tau蛋白病，其中星形胶质细胞作为疾病进展的核心参与者发挥作用，且可能与小胶质细胞协同作用。尽管星形胶质细胞功能障碍可能发挥早期作用，但其相对于其他tau蛋白病的机制特异性仍未完全明确。

背景

慢性创伤性脑病是一种与反复头部撞击（包括脑震荡或亚震荡性脑损伤）相关的进行性神经退行性疾病，最常见于接触性运动运动员、军事人员及其他反复遭受机械性脑创伤的人群。临床上，CTE表现为认知、行为、精神及运动症状的异质性组合，最常见特征包括记忆与执行功能逐渐退化、情绪调节障碍伴冲动性增加及抑郁样症状。尽管公众认知与科学关注度不断提升，CTE目前仍属于临床病理诊断，确诊仅能通过死后神经病理学检查实现。这一诊断限制极大阻碍了通过生物标志物阐明疾病机制的进程，也制约了靶向疾病修饰疗法的开发。病理层面，CTE定义为神经元与星形胶质细胞内磷酸化tau蛋白（p-tau）的血管周围蓄积。尽管tau病理历来被视为CTE发病机制的核心框架，但新兴证据表明CTE可能并非单纯的神经元tau蛋白病，而是一种复杂的神经胶质紊乱，其中星形胶质细胞扮演更主动的角色。作为中枢神经系统最丰富的胶质细胞类型，星形胶质细胞对维持神经元稳态与完整性至关重要，尤其通过调节突触传递与神经炎症信号实现。创伤性脑损伤（TBI）后，星形胶质细胞发生动态表型变化，即反应性星形胶质增生，该过程根据损伤严重程度与慢性期差异可产生神经保护与神经毒性双重效应。反复脑创伤已被确定为CTE的主要风险因素，其诱导的持续性星形胶质细胞激活可延续至急性损伤期之后。实验与人类死后研究均显示，星形胶质细胞通过上调胶质纤维酸性蛋白发生持续性肥大，同时钙信号异常与谷氨酸清除失调也可能参与其中。这些改变可能导致兴奋性毒性损伤与慢性神经炎症，二者均为神经退行性变的关键驱动因素。近年研究证实星形胶质细胞可在CTE中蓄积病理性tau蛋白，这对其在tau传播中的作用提出了关键疑问——尤其是在机械应变最大的皮质沟深部，这种蓄积可能与清除失败有关。星形胶质细胞对CTE病理生理的具体贡献仍未完全明确，现有研究方法学与结局指标异质性较高。多数文献强调神经元病理，星形胶质细胞改变常被归为次要发现。因此，亟需系统整合现有关于星形胶质细胞参与CTE的证据。本综述旨在全面批判性评价当前探讨星形胶质细胞与CTE关系的文献，通过整合人类神经病理学研究与新兴转化研究成果，阐明星形胶质细胞在CTE发生发展中的机制作用。更精细地理解星形胶质细胞介导的CTE进程，不仅可将CTE重新概念化为神经胶质紊乱，还可能为暴露于反复头部创伤的人群识别新型生物标志物与治疗靶点。基于此，本系统范围综述拟回答核心问题：星形胶质细胞在慢性创伤性脑病发病机制中的作用是什么？相较于神经元病理，星形胶质细胞机制在疾病启动、传播及临床表征中的贡献程度如何？鉴于现有证据的异质性，本综述优先进行机制综合而非定量聚合。

方法

本研究为探讨星形胶质细胞在CTE病理生理中作用的文献综述，依据系统综述与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南设计与报告。鉴于该领域以死后人类神经病理学研究与转化实验研究为主，采用定性综合方法而非正式Meta分析。因结局指标变异大、缺乏标准化星形胶质细胞特异性终点且研究人群异质性高，未进行定量Meta分析。未来针对特定结局（如循环GFAP水平、星形胶质细胞密度指标或区域特异性星形胶质细胞病理）的Meta分析，需在研究标准化后开展。通过检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science及Scopus等多个电子数据库（自建库至最终检索日），结合受控词汇与自由文本关键词（含“慢性创伤性脑病”“CTE”“星形胶质细胞”“星形胶质增生”“胶质病理”“胶质纤维酸性蛋白”“GFAP”“tau”“神经炎症”及布尔运算符）确保检索完整性，同时手动筛选纳入文献与相关综述的参考文献以补充合格研究。系统检索共获得1847条记录，去重后剩余1318篇进行标题与摘要筛选，排除1186篇不符合标准者，对剩余132篇进行全文评估，最终92篇因缺乏星形胶质细胞结局指标、机制数据不足或未区分CTE与其他tau蛋白病被排除，40项研究纳入最终定性综合。研究筛选流程通过PRISMA流程图总结。尽管纳入研究数量有限，但这与高度特异的纳入标准及星形胶质细胞中心研究在CTE文献中的代表性不足一致。所有文献导入参考文献管理系统，研究选择分歧通过讨论达成共识解决，以确保纳入与排除标准的一致性。研究识别、筛选与资格评估均由研究者手动完成，未使用AI辅助工具、自动筛选平台或算法优先级方法，所有摘要与全文均由人工独立阅读评估，保障选择透明无偏倚。纳入标准为：探讨CTE或反复TBI背景下星形胶质细胞或相关病理过程的研究，涵盖人类死后分析、动物模型及体外转化研究，且至少涉及一个星形胶质细胞功能障碍的机制领域（包括类淋巴清除、EAAT2介导的兴奋性毒性、代谢或氧化应激、生物力学模式、tau病理或炎症转化）。排除标准为：仅关注非胶质CTE层面、非同行评议英文文献、仅聚焦急性TBI而无慢性暴露关联、或探讨无关tau蛋白病而未涉及CTE的研究。全文评估后排除的常见原因包括：缺乏星形胶质细胞特异性结局指标或机制分析、未能区分CTE与其他tau蛋白病或神经退行性疾病、仅描述病理而未对星形胶质细胞参与进行空间、分子或功能表征、方法学细节不足以支持机制推断、非原创研究设计（如叙述性综述、社论或观点文章）。所有排除的全文研究均记录预设的主要排除原因，排除决策通过人工逐篇评估作出，仅在研究尽管初步相关但仍不符合一项或多项纳入标准时才予以排除，该方法在保持方法学主题特异性的同时最大限度减少错误排除。数据提取采用标准化框架，提取内容包括研究设计与实验模型、星形胶质细胞标记物评估（如胶质纤维酸性蛋白与tau亚型）、星形胶质细胞病理的解剖与空间分布及其与tau沉积的关联、神经炎症，以及相关机制发现。未提取的信息包括TBI或CTE的损伤机制、受试者年龄及健康相关变量，因其被认为与综述结论无关。方法学质量因缺乏针对CTE神经病理学的验证偏倚风险评估工具而进行定性评估，依据CTE诊断标准的清晰度、组织采样与区域分析的规范性、验证免疫组化标记物的使用情况评价。鉴于研究设计异质性显著，未进行定量综合，而是将发现按八个主题领域叙述性综合：基于组织病理、定性与分子证据的基础分析；机械生物学与类淋巴功能障碍；谷氨酸稳态与突触衰竭；神经炎症与毒性星形胶质细胞表型；比较病理（CTE vs. ARTAG vs. AD）；转化生物标志物与临床相关性；阶段特异性与区域星形胶质细胞分析；CTE中以星形胶质细胞为中心的发病机制。同时对趋同与分歧发现进行批判性评价，以识别当前文献中的新兴机制模式与持续空白。采用针对神经病理学与临床前研究的定制标准系统评估纳入研究的方法学严谨性，关键质量指标包括样本量充足性、对照组设置、盲法实施、结果可重复性、结果报告完整性，每项研究被归类为高质量、中等质量或低质量，以此在综合过程中权衡证据权重，增强综述结论的透明度与可靠性。

结果

研究选择：数据库检索共识别1847条记录，去重后1318篇进入筛选，132篇全文接受资格评估，最终40项研究符合纳入标准，PRISMA 2020流程图详细展示了研究筛选过程。

偏倚风险：采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估人类观察性研究偏倚，SYRCLE偏倚风险评估工具评估动物研究偏倚。人类死后研究中，选择偏倚因依赖脑库捐赠与回顾性暴露确定而较为突出，但纳入年龄匹配对照组并明确说明合并神经退行性疾病病理的研究在NOS可比性领域风险较低。特别关注神经病理评估是否对受试者的运动或暴露史设盲，因缺乏盲法是CTE研究中公认的确定偏倚来源。动物研究选择偏倚风险总体较低，但在分配隐藏与结果评估盲法方面存在变异。偏倚风险评估由多名研究者独立完成，分歧通过共识解决，增强了评估的内部有效性，同时也承认方法学异质性与有限样本量仍制约因果推断与普适性。此外，对每项纳入研究进行个体层面的透明度偏倚定性评估，透明度偏倚定义为研究设计、方法学、数据报告或解释原理披露不足可能限制可重复性或批判性评价。采用预设框架从多个领域评估（包括方法学清晰度与完整性、选择性结局报告风险、利益冲突与资助披露充分性），每个领域评为低风险、中风险或高风险，并据此分配总体透明度风险判断。透明度风险不作为排除标准，而是在定性综合中用于界定机制结论的强度与可解释性。

领域A：基于组织病理、定性与分子证据的基础分析

Osterman等通过识别血管周围胶质反应性为磷酸化tau病变的核心组成部分，细化了CTE的病理框架，其研究发现星形胶质细胞突起在tau蓄积的最早、解剖位置最局限的部位占主导，尤其常见于反复头部损伤中生物力学应力最大的皮质沟深部，这一发现推动将CTE重新框架为以星形胶质细胞功能障碍与神经血管支持失败为核心的紊乱。Hsu等进一步提供了星形胶质细胞变性的机制证据，描述了以细胞骨架断裂与离子稳态受损为特征的空泡变性，且发现星形胶质细胞变性早于明显神经元丢失，支持“CTE中神经元易感性继发于胶质完整性受损而非神经元内在病理功能障碍”的模型。近期组织病理学观察延伸至分子领域，Suter等采用空间转录组学定义了CTE组织中疾病特异性星形胶质细胞特征，这些星形胶质细胞表现出谷氨酸转运、炎症信号级联与细胞骨架维护通路的共同失调，明确提示突触调节与神经炎症控制的功能缺陷。重要的是，CTE相关星形胶质细胞的转录谱与阿尔茨海默病（AD）及衰老相关tau星形胶质细胞病（ARTAG）中的谱型存在区别，从分子层面验证了CTE中的星形胶质细胞病理代表独特的胶质表型，而非对tau蓄积的非特异性反应。这些发现共同指向一个统一框架：星形胶质细胞失败可能是CTE发病机制的核心驱动因素。

领域B：机械生物学与类淋巴功能障碍

CTE中的星形胶质细胞病理最连贯的解释是类淋巴系统破坏。该系统是依赖星形胶质细胞的血管周围清除通路，对代谢废物清除至关重要。Iliff等首次将类淋巴系统表征为依赖水通道蛋白-4（AQP4）通道的极化表达，以实现脑脊液与间质液交换，这是清除间质溶质（包括tau）的最关键通路；但支持人类CTE中类淋巴功能障碍起核心作用的证据仍然有限。该框架为CTE病变中观察到的磷酸化tau蓄积提供了机制解释。后续实验工作表明，TBI直接损害类淋巴功能，Iliff等研究显示机械损伤破坏AQP4极性，导致类淋巴流减少，加速体内tau聚集；Plog等的补充发现进一步证实，TBI后AQP4极性丧失显著降低代谢废物引流，为进行性蛋白病创造有利微环境。这些研究共同将AQP4缺失定位为连接机械损伤、清除受损与tau蓄积的近端事件。由于这些研究均在小鼠模型中开展，仍需进一步研究以确立类淋巴改变是人类CTE中星形胶质细胞功能障碍的核心机制。CTE中的星形胶质细胞病理似乎由生物力学力量空间模式化，而非随机分布。Shively等的神经病理分析发现灰质与白质交界处的显著星形胶质增生，该现象此前已被模拟快速加速-减速损伤中最大剪切应变的计算机模型预测。Daneshvar等将头部撞击运动学与星形胶质细胞p-tau病理的空间分布相关联，强化了“星形胶质细胞损伤反映区域特异性机械易感性”的概念。类淋巴流已被证明优先集中于易受机械扭曲的血管周围间隙，而年龄与损伤相关的AQP4去极化进一步加剧清除缺陷。这些发现将星形胶质细胞变性与类淋巴衰竭整合为统一的致病轴，提示反复头部创伤可能诱导区域模式化的星形胶质细胞功能障碍，且该障碍先于并促进CTE中的tau蓄积。

领域C：谷氨酸稳态与突触衰竭

星形胶质细胞是通过兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）调节突触谷氨酸稳态的关键调节者。EAAT2缺失或功能障碍会破坏谷氨酸清除，与兴奋性毒性神经元损伤相关。在CTE中，星形胶质细胞EAAT2下调将反复头部创伤与持续性突触功能障碍联系起来，提示神经元病理可能继发于胶质支持受损。除谷氨酸兴奋性毒性外，星形胶质细胞与其他胶质群相互作用以维持神经网络稳定性。Chancellor等证明了CTE中星形胶质细胞与少突胶质细胞的协调性改变，强调疾病发病机制超越神经元，延伸至相互连接的胶质网络，支持将CTE视为胶质中心性紊乱的观点，其中星形胶质细胞与少突胶质细胞网络的破坏促进神经退行性进展。星形胶质细胞代谢功能障碍进一步放大疾病易感性。Shin等发现内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联促进星形胶质细胞内氧化应激与p-tau蓄积，这可能直接反映了星形胶质细胞与血管代谢耦合的破坏，是CTE病理的驱动因素之一。这些观察结果与更广泛的证据一致：星形胶质细胞作为代谢缓冲器，调节神经回路内的氧化还原稳态与离子平衡。这些调节能力的丧失可能与兴奋性毒性应激协同作用，加速突触与轴突变性。

领域D：神经炎症与毒性星形胶质细胞表型

星形胶质细胞的炎症转化是CTE中的关键致病转折点。历史上将星形胶质细胞分为A1神经毒性和A2神经保护表型，Liddelow等将A1神经毒性星形胶质细胞表型定义为由小胶质细胞衍生的促炎细胞因子（包括白细胞介素-1α、TNF-α与补体成分C1q）诱导产生，其特征为失去突触营养支持并获得主动促进神经元死亡的神经毒性功能。近来，A1与A2二分法已过渡为星形胶质细胞炎症活动的连续谱系，这为解释CTE中星形胶质细胞激活的免疫功能如何促进局部tau病理与突触功能障碍提供了框架。Cherry等的研究支持这一概念，其证明小胶质细胞激活不仅先于CTE死后组织中的星形胶质细胞tau沉积，还在空间上预测该沉积，提示小胶质细胞与星形胶质细胞信号存在协调性关联，也暗示对反复头部创伤的早期先天免疫反应可区域特异性地传播星形胶质细胞神经毒性，尤其在CTE中定位于皮质沟深部。新兴分子与转录组学研究进一步阐明了CTE中炎症性星形胶质细胞的作用。Ruchika等综合数据显示，慢性胶质激活在初始创伤事件后仍持续存在，提示可能存在自我延续的循环，其中星形胶质细胞既是神经炎症的效应器也是放大器。反复头部创伤后，正常细胞因子信号、活性氧清除与补体通路激活被破坏，共同营造有利于tau过度磷酸化与神经元易感性增加的微环境。此外，近期证据表明神经毒性星形胶质细胞活性的平衡由微环境动态调节，反复CNS创伤导致的失衡将微环境推向持续的神经毒性状态。这一动态进一步提示，星形胶质细胞并非神经元损伤的被动应答者，而是疾病传播的主动参与者。星形胶质细胞的炎症转化将小胶质细胞信号、氧化应激与tau病理整合为统一的致病轴，其中星形胶质细胞炎症可能被定位为CTE神经退行性变的核心驱动因素。但仍需注意，星形胶质细胞神经炎症的相关数据在许多神经退行性疾病中共享，并非CTE所特有。

领域E：比较病理（CTE vs. ARTAG vs. AD）

区分CTE与其他tau蛋白病对诊断有效性与避免病理混淆至关重要。Kovacs等将ARTAG定义为一种年龄相关的星形胶质细胞tau病，其特征为软膜下与脑室周围星形胶质细胞tau沉积，解剖分布独立于创伤暴露。尽管ARTAG与CTE均涉及星形胶质细胞tau病理，但二者的空间模式存在显著差异。Arena等提供了决定性的表型澄清，证明CTE中的星形胶质细胞tau表现出高度特异性的定位——皮质沟深部的血管周围区域，这是AD或ARTAG中未观察到的独特特征，强化了生物力学应力与CTE特有的星形胶质细胞易感性之间的机制联系。McKee等通过美国国家神经疾病与中风研究所（NINDS）共识诊断标准将这一病理区分正式化，确立了皮质沟特定深部神经元与星形胶质细胞血管周围p-tau聚集的诊断地位。通过将星形胶质细胞病理纳入可重复的神经病理框架，NINDS标准将星形胶质细胞提升为CTE疾病定义要素的主要应答者之一。这些研究共同表明，CTE中的星形胶质细胞tau病理并非衰老或神经退行性变的非特异性表现，而是对诊断特异性至关重要的空间与表型特异性过程。这些区分对准确的死后诊断及未来开发能够可靠区分CTE与其他tau蛋白病的体内生物标志物至关重要。CTE与ARTAG的交界面仍是持续存在不确定性的领域，二者均涉及tau沉积甚至可能同时发生，尽管空间模式可作为区分依据，但仍需完善诊断标准与分子特征以实现临床层面的真正鉴别。

领域F：转化生物标志物与临床相关性

血液生物标志物已成为脑损伤分子病理与临床可操作诊断之间的关键转化桥梁。Zetterberg等（2016）提供了早期且有影响力的证据，表明头部创伤后循环中GFAP与tau等蛋白水平升高，建立了星形胶质细胞损伤与可测量的外周信号之间的联系：GFAP水平升高反映急性星形胶质细胞破坏与血脑屏障受损，而tau升高则指示神经元与轴突损伤。McCunn等进一步细化了这一框架，强调了GFAP在高冲击头部创伤中的细胞类型特异性，支持其作为机制基础生物标志物的角色。这些研究共同强调了以GFAP为核心的生物标志物组合在提高诊断客观性及潜在指导临床决策中的转化价值。遗憾的是，GFAP等生物标志物可被任何脑损伤改变，难以找到CTE特异性标记物。重要的是，GFAP与神经丝轻链等生物标志物并非CTE特有，可在包括急性TBI在内的多种神经系统损伤中升高。除急性损伤外，转化生物标志物研究日益受到生前诊断CTE需求的驱动。Alosco等将此挑战描述为领域的“圣杯”，凸显了死后神经病理标准与缺乏验证的体内诊断工具之间的鸿沟。尽管血液生物标志物（如tau与GFAP）可捕捉神经退行性变的某些方面，但其对CTE的缺乏特异性进一步强调了整合液体生物标志物与临床表型的多模态方法的必要性。总体而言，这些研究说明了当前转化生物标志物的局限性：它们能提供临床相关的脑损伤信号，但不足以确诊CTE。优化生物标志物特异性仍是神经退行性疾病研究的核心转化优先事项。

领域G：阶段特异性与区域星形胶质细胞分析

CTE的疾病进展日益被认为是阶段依赖性过程，其中星形胶质细胞发挥早期且主动的作用。Gutierrez-Quiceno等通过蛋白质组学分析识别出死后CTE组织中阶段特异性的星形胶质细胞分子特征，证明星形胶质细胞应激反应与细胞骨架改变在广泛tau聚集之前就已出现，提示早期星形胶质细胞功能障碍可能塑造区域易感性并为后续tau聚集创造有利环境。与此框架一致，McKee等在累积暴露相对有限的年轻接触性运动运动员中观察到星形胶质细胞异常，表明星形胶质细胞是对反复头部撞击最早作出反应的细胞之一。随着CTE进展，星形胶质细胞病理似乎演变为持续性炎症与变性表型，可能促进疾病的慢性维持。Stein等扩展了CTE的病理谱系，识别出胶质TDP-