《Acta Neuropathologica》：A plasma protein signature for cerebral amyloid angiopathy
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脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA）是一种脑血管病变，特征为β淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）沉积于软脑膜及皮质血管壁，可增加颅内出血风险并导致进行性认知下降。超过90%的阿尔茨海默病（Alzheimer’
脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA）是一种脑血管病变，特征为β淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）沉积于软脑膜及皮质血管壁，可增加颅内出血风险并导致进行性认知下降。超过90%的阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）患者存在不同程度的CAA。在AD疾病修饰治疗的新时代，CAA是淀粉样蛋白相关影像学异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA）的重要危险因素，ARIA是与抗Aβ治疗相关的不良事件。因此，亟需可及、可靠且准确的体内生物标志物（如血液标志物）以提升CAA的生前识别能力，优化风险分层并减少症状性ARIA的发生。本研究采用核酸连接免疫夹心测定法（Nucleic Acid-Linked Immuno-Sandwich Assay, NULISA?）中枢神经系统检测panel，对Banner Sun健康研究所脑体捐赠项目（N=251）中经神经病理学评估的CAA患者的生前血浆进行探索性生物标志物定量，并在加州大学欧文分校阿尔茨海默病研究中心队列（N=110）中进行独立验证。研究人员采用Logistic回归模型，评估死亡前5年内（平均1.76±1.3年）采集的生前血浆样本的蛋白差异表达。进一步比较多生物标志物模型发现，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素4（IL4）、趋化因子配体11（CCL11）、神经肽Y（NPY）和PDLIM5的组合，联合人口学协变量，在发现队列中识别经神经病理学确诊的CAA的受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）达0.90（95%置信区间0.86–0.94）。在独立验证中，该生前血浆特征谱表现优于基础人口学模型，显示出预测CAA的潜力。在生前血浆中的探索与验证表明，多分析物panel联合AD病理的体内血液生物标志物，有望识别CAA的存在，并对认知下降待查患者的临床评估产生重要影响。该病症生物标志物的进一步发展至关重要，CAA的识别可通过提示ARIA风险为治疗决策提供依据。
本研究发表于《Acta Neuropathologica》，针对脑淀粉样血管病（CAA）缺乏可及性体内生物标志物的临床痛点展开。CAA以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积于脑小血管壁为核心病理，90%以上的阿尔茨海默病（AD）患者合并CAA，且是抗Aβ疾病修饰治疗相关不良事件——淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的关键危险因素。当前CAA确诊依赖死后神经病理学评估，活体诊断主要依托磁共振成像（MRI）的波士顿标准，仅能反映晚期血管损伤，敏感度与特异度有限，无法实现早期识别，因此亟需开发血液学生物标志物以优化风险分层与治疗决策。研究人员通过两项独立神经病理学队列，探索并验证了可识别CAA的血浆多蛋白特征谱。
研究采用两个核心队列：发现队列为Banner Sun健康研究所脑体捐赠项目（BBDP）的251例参与者，均具备死亡前5年内的生前血浆与CAA神经病理学评分；验证队列为加州大学欧文分校阿尔茨海默病研究中心（UCI ADRC）的110例参与者，同样匹配生前血浆与死后CAA评估。技术层面采用核酸连接免疫夹心测定法（NULISA?）中枢神经系统panel进行血浆蛋白定量，通过Logistic回归模型校正年龄、性别、APOE ε4携带状态与AD神经病理学负荷，筛选差异表达蛋白并构建多生物标志物模型，采用受试者工作特征曲线（ROC）与DeLong检验评估模型判别效能，同时在独立队列中完成外部验证。
研究结果部分，首先在参与者特征分析中，发现队列平均年龄85岁，CAA阳性率为58.2%；验证队列平均年龄78.92岁，CAA阳性率为53.38%，两组均覆盖轻度至重度CAA病例，包含散发性与唐氏综合征相关CAA亚型。差异蛋白表达分析显示，校正混杂因素后，CAA组血浆中CRP、IL4呈上调，CCL11、GDNF、NPY、PDLIM5呈下调，其中TEK与GDNF虽具名义显著性，但未纳入最终模型。多模型判别效能比较表明，基础模型（仅含人口学与APOE ε4）的AUC为0.74，加入AD神经病理学负荷的基线模型AUC提升至0.85，而联合CRP、IL4、CCL11、NPY、PDLIM5的增强模型AUC达0.90（95%CI 0.86–0.94），对中重度CAA的判别AUC升至0.95，对重度CAA的AUC达0.96，均显著优于前两层模型。敏感性分析以血液磷酸化tau217（pTau217）替代死后AD病理评分后，增强模型仍保持最优判别效能。独立验证队列中，增强模型对所有CAA的判别AUC为0.79，对中重度CAA为0.85，对重度CAA为0.88，虽未显著优于含AD状态的基线模型，但仍显著优于单纯人口学模型，证实该特征谱的可重复性。
讨论部分指出，本研究首次通过尸检锚定的神经病理学标准，利用高灵敏度NULISA平台鉴定出CAA特异性血浆五蛋白组合，涵盖炎症（CRP、IL4、CCL11）、神经发育（PDLIM5）与血管调节（NPY）通路，其生物学功能与CAA的血管损伤、神经炎症机制高度契合。该特征谱的AUC达0.90，显著优于现有临床模型，可为抗Aβ治疗的ARIA风险分层提供非侵入性工具。局限性包括验证队列的神经病理学评分系统与发现队列存在差异、未直接验证标志物与ARIA的关联、缺乏MRI波士顿标准的对照数据，且模型中AD状态需替换为已获批的血液pTau217等AD生物标志物以实现临床转化。结论明确，该多分析物血浆panel联合临床特征可有效预测CAA病理，为CAA的生前识别提供了首个尸检验证的概念性证据，后续需在更多独立队列中验证，以推动其在AD临床试验与患者管理中的应用。
