综述：仅有特定表现组合提示肥大细胞增多症、遗传性α-胰蛋白酶血症、组胺不耐受或肥大细胞活化综合征

《Allergo Journal International》：Only specific combinations of findings indicate mastocytosis, hereditary α-tryptasemia, histamine intolerance, or mast cell activation syndrome

　　

肥大细胞疾病可通过肥大细胞介质的释放引起过敏样症状或基线血清胰蛋白酶（BST）水平升高。此前症状无法解释的患者将此类症状归因于肥大细胞疾病或组胺不耐受（HIT），并将其视为自身症状的原因。本综述评估并总结了科学文献及研究人员自身的经验，以描述需要对标题中所提及疾病或特征进行调查的特定表现组合。提示肥大细胞增多症的经典表现包括典型皮肤病变、严重昆虫毒液过敏反应、特发性过敏反应或不明原因骨质疏松。BST显著升高亦是系统性肥大细胞增多症（SM）的诊断标准之一。然而，（常轻中度）BST升高的最常见原因是遗传性α-胰蛋白酶血症（HαT）。迄今为止，HαT患病率升高仅见于严重昆虫毒液过敏反应、特发性过敏反应和肥大细胞增多症病例中，而大多数HαT携带者（占人群的5%）在症状方面与无HαT的人群并无差异。过去，HIT曾被用作多种躯体无法解释症状的解释模型；然而，即使评估了较新的研究，该病症的存在性仍需继续受到质疑。肥大细胞活化综合征（MCAS）的诊断经常被怀疑。在疑似特发性MCAS的病例中应用科学诊断标准后，该诊断几乎仅在特发性过敏反应患者中得到确认。在多症状主诉而无提示性主导症状和表现组合的情况下，应避免上述疾病的诊断。

**引言**

肥大细胞疾病在互联网和社交媒体上随处可见，其与广泛多样的症状相关联。近期一种酪氨酸激酶抑制剂获批用于肥大细胞增多症治疗，该药物亦可用于严重形式的惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）。遗传性α-胰蛋白酶血症（HαT，hereditary α?tryptasemia）已被描述，其可解释血清胰蛋白酶浓度升高，并可能参与严重过敏反应的发生。MCAS的诊断频繁用于躯体无法解释症状的患者，或由患者自行诊断，或由经治医师作出。组胺不耐受（HIT）则较少被用作此类症状的解释模型。在这一疾病或症状群组中，诊断的赋予缺乏科学验证标准的使用，且这些实体之间也未被明确区分。本文旨在通过提供简要的对比说明，协助经治医师进行此类鉴别，从而通过特征和指标的分配促进正确诊断。此外需注意，对于多症状主诉患者，来自该群组的错误诊断可能延误有意义的针对性治疗和社会心理评估，因冗长而令人沮丧的专家搜寻过程甚至可能对患者造成伤害。

**肥大细胞增多症**

肥大细胞增多症是一种罕见的克隆性疾病，特征为皮肤及/或内脏器官（骨髓、胃肠道、肝脏、脾脏、淋巴结）中肥大细胞数量增多。肥大细胞增殖程度具有异质性。儿童患者的肥大细胞数量增加通常局限于皮肤（皮肤型肥大细胞增多症），而成人患者通常至少累及一个皮肤外器官（系统性肥大细胞增多症，SM），几乎均包括骨髓。

肥大细胞增多症通常由编码KIT的原癌基因c?KIT的体细胞激活突变引起。成人中该突变主要位于外显子17、密码子816（Asp816Val，D816V），导致KIT自主活化，进而引起肥大细胞前体细胞和肥大细胞增殖。由此产生的病理后果定义了SM的诊断标准。

此外，部分过敏反应患者虽存在D816V-KIT突变所致的克隆性肥大细胞，但未满足肥大细胞增多症诊断的全部必要条件。该状况被定义为单克隆肥大细胞活化综合征（MMAS），偶见于昆虫毒液过敏反应或特发性过敏反应中。然而，在此情境下，"伴有单克隆肥大细胞证据的过敏反应"之类更具描述性的术语将更为简单易懂。

SM的临床表现和症状源于器官肥大细胞浸润以及肥大细胞介质的产生与释放。SM存在不同变异型。成人皮肤型肥大细胞增多症的特征为躯干下部和股部对称分布的3–5 mm散在、部分融合的红褐色斑疹和丘疹。儿童通常可见稍大、边界清晰的斑疹，最大可达斑块或结节，常不对称分布于身体各处。较少见的情况下，儿童可呈现多达三个橘皮样斑块或结节（肥大细胞瘤），或皮肤弥漫性增厚，常伴发作性水疱（弥漫性皮肤肥大细胞增多症）。所有类型的病理特征性表现为机械刺激后（如以木制压舌板搔刮后）皮损出现荨麻疹样肿胀，即Darier征。

无明显皮肤表现且肥大细胞增殖较低（骨髓肥大细胞增多症）的SM更常见于严重昆虫毒液过敏反应，偶见于特发性过敏反应。然而，伴有皮肤表现的惰性SM患者亦存在这类过敏反应的增高风险，且常为严重反应。无相应危险因素的患者出现骨质疏松或病理性骨折可能提示SM。除上述表现外，SM患者还可能出现潮红、腹泻、腹痛等胃肠道症状，罕见情况下出现吸收不良，较少出现疲劳或肌肉骨骼疼痛。但这些症状单独存在并不能诊断肥大细胞增多症，因其几乎总是伴随而非独立于经典诊断标准出现。

**遗传性α-胰蛋白酶血症**

遗传性α-胰蛋白酶血症（HαT）是一种遗传性疾病，特征为TPSAB1基因重复或扩增，导致产生多个额外的α?胰蛋白酶mRNA拷贝。每个额外拷贝可使α?胰蛋白酶产量增加，BST水平升高约10 μg/L。HαT是BST升高的最常见原因。美国一项研究发现，普通人群中BST > 11.4 μg/L的患病率为6%。对这些水平升高个体的进一步检查大多揭示HαT，较少为晚期慢性或终末期肾病（ACKD/ESRD），罕见情况下为克隆性疾病（主要为SM，少数为其他髓系肿瘤，如急性和慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征以及嗜酸性粒细胞增多综合征的骨髓增殖型）。特发性病例包括罕见的遗传性原因（如致病性GATA2或PLCG2变异）以及获得性原因如寄生虫感染。现今已知HαT常因基因重复导致BST水平在8至20 μg/L之间。

因此，HαT亦是SM的重要鉴别诊断，因BST > 20 μg/L是SM的次要标准之一。已有建议通过计算来校正HαT对BST水平的影响。为此已发布在线计算器（https://bst-calculater.niaid.nih.gov），用于基于额外基因拷贝数确定正常上限。所有BST > 8 μg/L均提示HαT，在严重过敏反应且有阳性家族史的患者中，BST > 6.5 μg/L亦具提示意义。排除HαT后，浓度高于11.4 μg/L则提示SM。

此外，其他状况亦可导致BST升高，主要为严重肾功能不全、克隆性肥大细胞疾病和髓系血液系统疾病。有时原因仍不明确。普通人群中约5%的人存在HαT。在严重昆虫毒液过敏反应、特发性过敏反应或SM患者中，HαT的患病率升高。因此，在这些患者中假定了临床相关性，这由α/β-胰蛋白酶异四聚体可能激活内皮细胞上的PAR2受体来解释。该遗传性状的进一步表现仍不清楚。与对照人群相比，HαT患者群体中曾描述过敏样和非特异性症状增多，但由于这可能代表报告偏倚，且对照人群研究中未观察到此类差异，目前尚无足够证据支持HαT性状的其他表现。

**组胺不耐受**

组胺中毒综合征（scombroid syndrome）因食用冷藏不当的腐败鱼类而发生，此现象已得到充分认知和描述。此类中毒中，除其他生物胺和多胺外，还检测到鱼体内组胺浓度升高——由细菌将组氨酸转化为组胺所致。部分临床效应（潮红、腹泻、头痛、罕见低血压）可由组胺效应解释。因此推断，HIT亦可发生于外源性膳食组胺摄入、内源性组胺产生增加（如肥大细胞增多症中）、体外组胺释放物质摄入、二胺氧化酶（DAO）缺乏的遗传易感性，或DAO抑制物质（如酒精、乙酰半胱氨酸）摄入等情况。

由于几乎不存在完全不含至少少量组胺的餐食，HIT的怀疑导致患者产生不确定性。近期对疑似HIT患者的研究中进行了安慰剂对照组胺激发试验。85%的患者对安慰剂的反应与口服大量组胺激发同样强烈，从而排除了HIT。15%的患者对组胺反应强于安慰剂。因此，食物诱导的HIT仍存在争议，因无法排除随机反应包括孤立安慰剂反应。然而有趣的是，所有对组胺反应更强的患者DAO水平均低于20 U/ml，而对安慰剂反应至少同等强度的患者则表现出2.9至47.2 U/ml的广泛数值范围（也常<20 U/ml）。即使在肥大细胞增多症患者中，组胺反应频率亦未显著高于安慰剂反应。

**肥大细胞活化综合征**

肥大细胞活化综合征（MCAS）是目前多症状无法解释的患者及部分医师频繁作出的诊断。互联网论坛上广泛传播的症状清单被一些医师声称可用于诊断MCAS。当这些非特异性症状与（部分可能为非特异性的）介质基线浓度升高并存时，患者自认为患有MCAS。绝大多数肥大细胞介导疾病专家无法从医学或科学角度确认这些非特异性标准。此类清单中所列症状往往与肥大细胞的原发性触发无关，某些情况下甚至似乎是任意编纂的。大型语言模型分析证实了此类清单的缺乏特异性。

肥大细胞专家的国际共识将肥大细胞活化定义为三个标准的强制性满足：（1）适当症状（过敏反应样）；（2）对抗过敏药物如抗组胺药的良好反应；（3）急性发作时相较基线水平的胰蛋白酶升高。胰蛋白酶不可获得时，组胺、前列腺素D₂或白三烯C₄的尿代谢产物可支持诊断，但其诊断阈值和特异性尚未很好建立。

仅当三项标准均满足时，方可假定肥大细胞活化；否则，现有症状无法主要归因于肥大细胞活化，相应地将不受肥大细胞靶向治疗的显著影响。MCAS的诊断要求症状周期性发生且至少累及两个器官系统。根据肥大细胞活化的病因，MCAS可分为三种形式及一种混合形式。

具有复发性经典过敏反应且检测到特异性肥大细胞介质升高的患者，可诊断为原发性（最常见为肥大细胞增多症伴过敏反应）、继发性（最常见为过敏相关过敏反应）、混合性（最常见为肥大细胞增多症和过敏相关过敏反应）或特发性MCAS（最常见为特发性过敏反应）：若MCAS发生于肥大细胞增多症患者或无任何其他可识别原因的MMAS患者中，则视为原发性MCAS。继发性MCAS通常由食物、药物或膜翅目毒液引起的IgE介导过敏触发。大多数MCAS伴肥大细胞增多症患者同时存在触发过敏，即具有原发性和继发性或混合性MCAS。最后，MCAS亦可无明确触发因素而特发性发生。

MCAS与过敏反应的区分在临床实践中导致困惑。MCAS几乎仅在检测到急性发作时血清胰蛋白酶升高的过敏反应病例中诊断。关键区别在于，MCAS要求过敏反应（或复发性多系统症状）具有复发性，且至少一次记录了血清胰蛋白酶的足够升高。

虽然已知肥大细胞增多症可发生原发性MCAS、过敏可发生继发性MCAS，但问题在于除复发性特发性过敏反应外，是否还存在其他特发性MCAS形式。该问题现可得到更好回答：在过敏反应情境之外出现多症状、无法解释主诉的患者中，经诊断标准复核后MCAS得到确认的情况极为罕见（更准确地说，仅占2%）。部分患者在初诊时即产生躯体因素可能显著的主观印象。

若一个或多个躯体症状持续超过6个月，患者对此深感忧虑，存在明显的健康焦虑，且症状调查耗费大量时间和精力（如多次就诊），则无论症状病因如何，均称为躯体应激障碍。若未满足MCAS标准，则在充分的躯体评估后应停止进一步病因搜寻，以避免诊断死胡同。对于这些患者，如同一般医疗中的其他患者一样，应启动针对症状的对症治疗和社会心理评估，并在适当时考虑社会心理-心理治疗干预。