《American Journal of Cardiovascular Drugs》：Spironolactone or Finerenone for Cardiovascular and Kidney Protection in Patients with Moderate CKD?
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在慢性肾脏病等相对醛固酮过多的临床状态下，阻断过度激活的盐皮质激素受体（MR）是改善长期心血管及肾脏结局的机制合理治疗靶点。然而，近期完成的慢性肾脏病醛固酮受体拮抗治疗获益（BARACK-D）试验显示，在中度慢性肾脏病高危患者中，在标准治疗基础上加用螺内酯并未
在慢性肾脏病等相对醛固酮过多的临床状态下，阻断过度激活的盐皮质激素受体（MR）是改善长期心血管及肾脏结局的机制合理治疗靶点。然而，近期完成的慢性肾脏病醛固酮受体拮抗治疗获益（BARACK-D）试验显示，在中度慢性肾脏病高危患者中，在标准治疗基础上加用螺内酯并未优于单纯标准治疗的心血管结局。BARACK-D试验中螺内酯的使用常因高钾血症及其他不良反应受限。与之形成鲜明对比的是，非奈利酮是一种新型选择性非甾体类MR拮抗剂，已被证实具有明确的心肾保护作用且安全性特征更优。在一项预设的三项大型临床试验个体患者水平数据汇总分析中，相较于安慰剂，非奈利酮显著降低了心-肾-代谢疾病广泛人群的的全因死亡风险、心力衰竭住院风险及慢性肾脏病进展风险。尽管非奈利酮也存在高钾血症风险，但因高钾血症导致永久停药的情况罕见。因此，非奈利酮似乎是兼具安全性与明确心肾获益的更优治疗选择。本文研究人员对螺内酯与非奈利酮的安全性和有效性进行了比较评估，探讨了二者在药效学与药代动力学特性上的差异，并总结了两种MR拮抗剂的现有安全性和有效性数据。最后研究人员呼吁，未来应开展头对头比较研究，直接评估这两种药物在心-肾-代谢疾病高危患者中的疗效与安全性。
该研究发表于《American Journal of Cardiovascular Drugs》，旨在解决中度慢性肾脏病患者盐皮质激素受体拮抗治疗中获益与风险的争议。当前临床面临的主要问题包括：传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如螺内酯虽在射血分数降低的心力衰竭患者中已证实心血管获益，但在慢性肾脏病人群中缺乏硬终点证据，且存在高钾血症、肾功能急性恶化及男性乳房发育等严重不良反应风险；BARACK-D试验未能证实螺内酯在中度慢性肾脏病患者中的心血管保护作用，且因安全性问题导致高停药率；非甾体类MRA非奈利酮在三期试验中显示出更优的安全性及心肾获益，但二者缺乏直接的头对头比较数据。
研究人员采用文献综述与临床试验数据整合的方法开展研究，关键技术方法包括：纳入BARACK-D试验（英国初级保健队列，1434例3b期慢性肾脏病患者）、FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FINEARTS-HF三项大型三期试验的个体患者数据，进行预设汇总分析（FINE-HEART研究，共18991例患者）；结合AMBER试验（钾结合剂辅助螺内酯治疗队列）与间接比较分析，评估药物疗效与安全性差异；检索Cochrane等系统评价证据，综合现有临床研究结论。
研究结果按章节总结如下：
1 慢性肾脏病患者螺内酯安全性与有效性大型试验的研究依据
慢性肾脏病患者接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗时，约30%至40%会出现“醛固酮逃逸”现象，促进远端肾小管钠潴留并参与治疗抵抗性高血压的发生。在非上皮组织中，醛固酮介导的MR过度激活可通过上调纤维化、增殖及炎症通路加速靶器官损害。此前Cochrane荟萃分析显示，加用MRA可改善蛋白尿、估算肾小球滤过率下降斜率及收缩压等替代终点，但高钾血症风险增加2.17倍、急性肾功能恶化风险增加2.04倍，且证据质量多为低至中等，缺乏足够效力的硬终点试验，因此有必要进一步明确甾体类MRA在慢性肾脏病患者中的获益风险比。
2 BARACK-D试验的设计与核心结果
BARACK-D是一项前瞻性三期随机对照试验，将1434例英国初级保健来源的3b期慢性肾脏病患者按1:1随机分配至螺内酯（25 mg/d）联合常规治疗组或单纯常规治疗组，随访3年。主要心血管复合终点（全因死亡、心力衰竭住院、卒中、短暂性脑缺血发作、心力衰竭或外周动脉疾病）在两组间无显著差异（风险比1.05，95%置信区间0.81–1.37）。安全性方面，三分之二的螺内酯组患者在随访前6个月内因达到预设安全退出标准而永久停药，最常见原因为估算肾小球滤过率急性下降（35.4%），其次为不良反应（18.9%）及治疗相关高钾血症（8.0%）。研究提示，若无辅助措施，螺内酯在中度慢性肾脏病人群中难以长期耐受。
3 钾结合剂助力中重度慢性肾脏病患者持续使用螺内酯
AMBER试验在295例难治性高血压合并3b–4期慢性肾脏病患者中，比较钾结合聚合物patiromer与安慰剂联合螺内酯的疗效，结果显示patiromer组较安慰剂组多20%的患者可维持螺内酯治疗且高钾血症程度更轻。后续的DIAMOND试验原计划验证patiromer辅助优化肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制能否降低射血分数降低心力衰竭患者的心血管发病率与死亡率，但受新冠疫情影响，事件数不足且主要疗效终点被修改，该科学问题仍未得到解答。
4 心-肾-代谢疾病中的非甾体类MRA非奈利酮
非奈利酮作为新型选择性非甾体类MRA，已获批用于2型糖尿病相关慢性肾脏病的心肾保护。其非甾体结构使其以不同于甾体类药物的机制结合MR，抑制转录共因子募集，从而减少非上皮组织的炎症与纤维化基因表达。非奈利酮血浆半衰期短（2–3小时）且无活性代谢产物，而螺内酯为前体药物，在估算肾小球滤过率低于45 mL/min/1.73 m2患者中活性代谢产物蓄积，作用时间延长；此外，螺内酯在肾脏组织分布更高，非奈利酮则在心脏与肾脏分布均衡。FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD试验分别证实了非奈利酮在糖尿病肾病患者中的肾脏与心血管获益，FINEARTS-HF试验将其获益扩展至射血分数轻度降低或保留的心力衰竭人群。FINE-HEART汇总分析显示，中位随访2.9年中，非奈利酮较安慰剂降低心血管死亡风险11%、全因死亡风险9%、心力衰竭住院风险17%、慢性肾脏病进展风险20%；高钾血症发生率约为安慰剂的2倍（12.8% vs 6.2%），但因高钾血症永久停药率仅1.3%。
5 非奈利酮与螺内酯的直接及间接比较
ARTS二期试验在392例射血分数降低心力衰竭伴中度慢性肾脏病患者中，比较不同剂量非奈利酮与螺内酯的疗效与安全性，发现两者在降低B型利钠肽、氨基末端脑钠肽前体及蛋白尿方面效果相当，但非奈利酮升高血钾幅度更小，高钾血症与肾功能恶化发生率更低。间接比较分析显示，在难治性高血压合并中重度慢性肾脏病患者中，非奈利酮降压幅度略小于螺内酯，但高钾血症发生率（12% vs 35%–64%）及停药率（0.3% vs 7%–23%）显著更低。观察性研究提示螺内酯可能降低高血压患者卒中风险，而非奈利酮的心血管保护作用主要体现在减少心力衰竭住院，对动脉粥样硬化事件的影响尚不明确。
6 结论
在缺乏头对头比较试验的情况下，综合现有证据，非奈利酮在中重度慢性肾脏病患者中具有更优的安全性及明确的心肾保护获益，应优先在临床中广泛应用；螺内酯或因更强的降压效应，仅在难治性高血压合并慢性肾脏病患者中考虑使用。研究人员强调，最终结论仍需未来设计良好的直接比较试验予以确认。
