β-羟基丁酸通过调节细胞毒性CD8+ T细胞的反应来增强抗肿瘤免疫力

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：β-hydroxybutyrate potentiates anti-tumor immunity by modulating cytotoxic CD8+ T cell responses

　　

摘要

据报道，生酮饮食（KDs）通过调节肿瘤微环境的代谢和免疫机制来影响肿瘤进展。β-羟基丁酸（βOHB）是生酮饮食中升高的主要酮体，它不仅作为能量底物发挥作用，还作为一种强效的信号代谢物。尽管βOHB在调节肿瘤微环境方面具有重要作用，但其对CD8⁺ T细胞功能的直接影响仍不完全清楚。在这里，我们证明了βOHB通过增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的积累、存活和效应功能来抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。相比之下，乙酰乙酸并未表现出类似的免疫调节作用。从机制上讲，βOHB通过与细胞表面受体Hcar2结合来上调Tcf7–Lck信号通路，这一效应可能与其作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的作用同时发生。在CD8⁺ T细胞中敲低Tcf7或Hcar2会消除βOHB对CD8⁺ T细胞功能的促进作用。我们的发现揭示了一条直接调节肿瘤浸润CD8⁺ T细胞功能状态的代谢-免疫轴，并提供了将酮体代谢与抗肿瘤免疫调节联系起来的实验证据。