Mavacamten治疗中国梗阻性肥厚型心肌病患者：EXPLORER-CN研究中患者报告的78周健康状况分析

《Cardiology and Therapy》：Mavacamten in Chinese Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Patient-Reported Health Status Analysis up to 78 Weeks in the EXPLORER-CN Study

　　

改善症状、躯体功能及生活质量是梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者的治疗目标之一。此前EXPLORER-CN试验已证实Mavacamten可降低中国梗阻性HCM患者的左心室流出道(left?ventricular outflow tract, LVOT)压差。研究人员在此详细报告中国患者接受Mavacamten治疗78周后，基于23项堪萨斯城心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ?23)的患者报告健康状况分析结果。研究方法为：完成双盲安慰剂对照(double?blind, placebo?controlled, DBPC)阶段且无活动性安全性问题的患者可进入为期48周的长期扩展(long?term extension, LTE)期，继续按原剂量（Mavacamten?Mavacamten组）或起始2.5 mg每日一次并基于药效学滴定（安慰剂?Mavacamten组）接受Mavacamten治疗。健康状态终点包括至第78周的KCCQ?23临床汇总评分(clinical summary score, CSS)、总体症状评分(overall symptom score, OSS)、总症状评分(total symptom score, TSS)、躯体限制评分及生活质量评分，第78周终点分析为描述性分析。结果显示，DBPC阶段共54例接受Mavacamten、27例接受安慰剂，其中分别有54例和25例进入LTE期。DBPC阶段Mavacamten组KCCQ?23 CSS、OSS、TSS较基线平均变化值分别为+5.7、+6.4、+8.1，安慰剂组分别为?5.4、?4.3、?4.8；LTE阶段Mavacamten?Mavacamten组上述评分自基线至第78周进一步改善，平均变化值分别为+7.1、+8.2、+10.0；安慰剂?Mavacamten组换用Mavacamten后评分显著回升，第30周至第78周平均变化值分别为+7.3、+9.5、+5.7，两组躯体限制及生活质量评分均呈类似持续改善趋势。研究人员得出结论，Mavacamten长期治疗最长可达78周，可持续改善患者报告的健康状况，支持其用于中国症状性梗阻性HCM患者的长期治疗。试验注册号：ClinicalTrials.gov NCT05174416。

本研究针对症状性梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者生活质量受损、现有治疗难以充分控制症状的现状展开。梗阻性HCM以左心室流出道(left?ventricular outflow tract, LVOT)梗阻为核心特征，约40%患者出现活动受限，常用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂仅对症处理，室间隔减容术存在操作风险，无法从病理机制层面阻断疾病进展。心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten可通过减少肌动蛋白?肌球蛋白过度交联降低心肌收缩力，已在多项全球Ⅲ期试验中证实可改善LVOT压差及心功能，但针对中国人群的患者报告结局(patient?reported outcomes, PROs)长期数据尚属空白。EXPLORER?CN试验作为中国首个MavacamtenⅢ期研究，前期已证实其30周疗效，本次分析聚焦最长78周治疗周期内，基于23项堪萨斯城心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ?23)评估患者症状、躯体功能及生活质量的动态变化，明确长期治疗的获益持续性，为临床决策提供中国人群证据。

研究人员采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照(double?blind, placebo?controlled, DBPC)结合长期扩展(long?term extension, LTE)的设计，纳入中国12家中心符合美国心脏病学会/欧洲心脏病学会/中华医学会心血管病学分会诊断标准的症状性梗阻性HCM成人患者，按2∶1随机分配至Mavacamten组或安慰剂组，完成30周DBPC阶段且无活动性安全问题者进入48周LTE期，Mavacamten?Mavacamten组维持原剂量，安慰剂?Mavacamten组起始2.5 mg每日一次并根据药效学指标滴定剂量。主要技术方法包括：采用KCCQ?23量表评估健康状态，计算临床汇总评分(clinical summary score, CSS)、总体症状评分(overall symptom score, OSS)、总症状评分(total symptom score, TSS)、躯体限制评分及生活质量评分；基于意向治疗人群分析DBPC阶段数据，基于LTE人群进行描述性分析；采用混合重复测量模型比较组间差异，以≥5分作为KCCQ?23评分临床有意义变化的阈值进行应答分析。

研究结果如下：

患者：DBPC阶段共入组81例患者，Mavacamten组54例、安慰剂组27例，2例安慰剂组患者因个人原因及COVID?19相关因素退出，79例完成DBPC阶段进入LTE期，其中Mavacamten?Mavacamten组54例、安慰剂?Mavacamten组25例，所有进入LTE期患者均完成全程治疗。基线人群中男性占71.6%，平均年龄51.9±11.9岁，76.5%为纽约心脏协会(New York Heart Association, NYHA)心功能Ⅱ级。

KCCQ?23评分随时间的变化：DBPC阶段Mavacamten组评分自第6周即开始改善，至第30周CSS、OSS、TSS较基线最小二乘均值差分别为10.2、9.8、10.3，均具有统计学意义；安慰剂组同期评分呈下降趋势。LTE阶段Mavacamten?Mavacamten组上述评分进一步升高，自基线至第78周平均变化值分别为7.1、8.2、10.0；安慰剂?Mavacamten组换用药物后评分快速回升，第30周至第78周平均变化值分别为7.3、9.5、5.7。躯体限制评分及生活质量评分呈现一致趋势，Mavacamten组自基线至第78周分别改善4.2和11.4，安慰剂?Mavacamten组换用后分别改善8.8和11.2。

应答分析：第30周Mavacamten组达到KCCQ?23 CSS≥5分、≥10分、≥15分临床有意义改善的比例分别为64.9%、67.7%、62.5%，显著高于安慰剂组的16.7%、0%、0%；OSS和TSS≥15分改善比例分别为51.4%和62.1%，亦显著高于安慰剂组的6.7%和11.1%。第78周Mavacamten?Mavacamten组各阈值应答率保持稳定，TSS应答率最高，≥5分、≥10分、≥15分比例分别达75.0%、72.7%、69.0%。

讨论部分指出，本研究首次提供了中国症状性梗阻性HCM患者Mavacamten长期治疗的患者报告结局数据，尽管中国人群起始剂量低于全球研究，但仍获得与全球人群一致的持续健康状态改善，且获益不受基线KCCQ评分较高的影响。KCCQ?23作为已验证的HCM特异性健康状态评估工具，其评分改善与NYHA心功能分级优化、不良事件风险降低直接相关，支持将患者报告结局纳入治疗成功的核心评价体系。研究的局限性包括样本量有限、LTE期为描述性分析、未同步关联心脏结构与功能指标，且研究周期覆盖COVID?19疫情可能部分影响生活质量评分，但整体数据可靠性不受影响。

研究结论为：中国症状性梗阻性HCM患者接受Mavacamten治疗30周即可获得显著健康状态改善，最长78周持续治疗可维持获益，安慰剂组换用Mavacamten后同样实现症状与生活质量的全面提升，该结果与此前报道的生理指标改善相互印证，确立了这一首创心肌肌球蛋白抑制剂用于中国人群症状性梗阻性HCM长期治疗的价值。