综述：针对蛋白质水解的嵌合体（PROTAC）在癌症治疗中的应用：针对“难成药”靶点的设计原则与实践

《Biomarker Research》：Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) in cancer: design principles and applications on “undruggable” targets

　　

摘要

靶向癌症疗法可以通过改变特定生物分子在组织中的分布和暴露程度来提高体内疗效并减少副作用。然而，有许多癌症靶蛋白无法被传统药物所靶向。一些新技术和药物设计策略已被应用于克服这些“难成药”的靶点，其中最著名和经典的技术是靶向蛋白水解的嵌合体（PROTACs）。为了设计出更好的PROTAC结构以靶向“难成药”的靶点，我们详细阐述了PROTAC结构中目标蛋白（POI）配体、E3连接酶配体及连接子的设计方法，PROTAC三元复合物结构的预测方法，以及使用载体在PROTAC递送系统中的优缺点。此外，本文还回顾了PROTAC针对“难成药”靶点（如Kirsten大鼠肉瘤（KRAS）、表皮生长因子受体（EGFR）、c-Myc和p53）的最新研究进展。讨论了PROTAC面临的挑战及可能的解决方案，并展望了PROTAC扩大药物治疗靶点范围（尤其是“难成药”靶点）的可能性。