ZC3H13/m6A轴的表转录组沉默通过CSF2介导的MDSCs招募，调控肾细胞癌中的免疫抑制性微环境重塑

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Epitranscriptomic silencing of the ZC3H13/m6A axis orchestrates immunosuppressive microenvironment remodeling in renal cell carcinoma via CSF2-mediated MDSCs recruitment

　　

摘要

背景

免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是肾细胞癌（RCC）免疫逃逸和免疫治疗抵抗的主要驱动因素。N6-甲基腺苷（m⁶A）是最常见的RNA修饰类型，对肿瘤的侵袭性和TME的重编程起着关键作用。我们的研究旨在探讨由ZC3H13（一种含有13个锌指结构的CCCH型蛋白）驱动的肿瘤内在m⁶A修饰是否以及如何影响RCC的免疫特征。

方法

我们在体外和异种移植肿瘤模型中进行了功能丧失和功能获得的研究。通过流式细胞术和免疫染色对肿瘤浸润的免疫细胞进行了分析。通过RNA-seq和PCR阵列的整合分析，确定了由ZC3H13缺失所介导的关键细胞因子。通过m⁶A测序和RNA测序，阐明了ZC3H13的分子靶点。

结果

ZC3H13表达水平低是RCC预后不良的独立预测因子。功能上，沉默ZC3H13会增强RCC细胞的恶性行为，并导致以髓系来源的抑制细胞（MDSCs）异常募集为特征的免疫抑制性微环境。机制上，ZC3H13促进了UNC5CL（UNC-5家族C末端类似蛋白）mRNA的m⁶A甲基化，从而促进了YTHDC1对UNC5CL转录本的稳定，进而抑制了NF-κB-CSF2信号通路，最终减少了MDSCs的积累。此外，联合靶向CSF2和抗PD1治疗在RCC中表现出更强的抗肿瘤效果，因为这种联合治疗能够协同逆转MDSCs介导的免疫抑制性微环境。

结论

我们发现，ZC3H13的缺失通过m⁶A依赖性的UNC5CL沉默机制释放了NF-κB-CSF2信号通路，使RCC微环境转变为以MDSCs为主的免疫抑制性环境。联合靶向CSF2和抗PD1可能代表一种新的治疗策略，以提高RCC的治疗效果。