综述：表皮生长因子受体（EGFR）作为神经-免疫双向互作的关键媒介

《Journal of Neuroinflammation》：The Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) as a means of neuro-immune cross-conversation

　　

神经系统与免疫系统共进化，二者之间的双向通讯对维持组织稳态与精神健康至关重要。近年研究证实，免疫系统可调控行为、情绪、疼痛及饥饿等基本生理需求，反之神经元支配也可调节局部免疫反应、伤口愈合及免疫介导的组织稳态，表明两大网络存在高度互联以维持机体稳态，但其深层调控机制仍不明确。表皮生长因子受体（EGFR）信号通路是连接二者的核心枢纽，既参与神经元发育与稳态维持，也调控免疫应答及免疫介导的伤口愈合。其中两种具有拮抗作用的白细胞来源表皮生长因子样配体——双调蛋白（AREG）与肝素结合性表皮生长因子样生长因子（HB-EGF），因在局部免疫应答与组织稳态调控中的关键作用受到广泛关注。本综述重点阐述这两种白细胞来源生长因子对神经系统的调控作用，及其在组织稳态与炎症过程中介导神经-免疫双向互作的核心地位，研究人员进一步提出，炎症状态下这两种白细胞来源生长因子可能替代经典神经营养因子发挥功能。

背景

近年研究明确神经系统可调控外周炎症、协调免疫介导的伤口修复与组织再生，并塑造抗感染免疫应答；反之免疫应答可影响行为与情绪、调控疼痛感知，甚至调节饥饿等基本生理需求，体现两大系统在中枢与外周层面的广泛互作，但相关分子机制尚未完全阐明。值得注意的是，免疫系统与神经元发育、稳态均高度依赖表皮生长因子受体（EGFR）信号：EGFR缺失小鼠会出现多脑区神经退行性变，神经干细胞扩增与自我更新受损，皮质星形胶质细胞信号异常，外周皮肤神经支配紊乱、感觉神经元过度支配且排列异常，证实EGFR信号通路对神经系统发育、功能与稳态有关键调控作用。同时免疫细胞也依赖EGFR及其配体发挥功能，炎症状态下白细胞高表达两种拮抗性EGFR配体AREG与HB-EGF，二者结合受体亲和力不同且效应相反，因此研究人员推测这两种表皮生长因子样分子可能是神经-免疫互作的关键介质。本综述系统梳理EGFR信号通路（尤其是AREG与HB-EGF介导的通路）在中枢与外周神经系统中参与神经-免疫互作的现有证据，并提出炎症状态下这两种免疫细胞来源表皮生长因子样分子可能部分替代其他神经营养因子的功能，该机制或为神经疾病治疗提供新方向。

正文

双调蛋白（AREG）与肝素结合性表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）的信号特征与功能

表皮生长因子配体通常以跨膜蛋白形式表达，经金属蛋白酶（如TACE/ADAM17）切割后释放至胞外。白细胞来源的AREG与HB-EGF则在转录水平诱导表达，翻译后一旦到达细胞表面即被TACE/ADAM17快速切割活化。AREG以低亲和力结合EGFR，选择性磷酸化酪氨酸残基992（EGFR-Y⁹⁹²），优先激活磷脂酶C/蛋白激酶C（PLC/PKC）通路。稳态下组织中几乎检测不到AREG表达，但巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、2型固有淋巴样细胞（ILC2）、组织驻留调节性T细胞（Tregs）与Th2细胞等免疫细胞活化后可高表达AREG，其表达可被损伤相关分子模式（如IL-33、ATP）及凋亡细胞释放的代谢物诱导。AREG基因缺陷小鼠稳态下无明显异常，但应对蠕虫感染、组织炎症与损伤时修复能力显著受损。AREG通过PLC/PKC介导的“由内向外”机制激活整合素α_V：PLC信号驱动细胞内骨架重排，促使整合素亚基分离，促进细胞表面整合素构象开放。例如组织损伤后巨噬细胞产生的AREG可激活周细胞表面的整合素α_V，进而活化潜伏态转化生长因子β（TGFβ），驱动周细胞向肌成纤维细胞分化，促进伤口愈合。AREG-整合素α_V-TGFβ轴可触发多样下游效应，因TGFβ本身参与免疫调节、伤口修复与神经元存活等关键过程，具备潜在神经-免疫互作功能。稳态下脑内AREG表达水平极低，但神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞及脑驻留Tregs等细胞受刺激后均可表达AREG，提示这些细胞可能通过增强整合素α_V介导的潜伏态TGFβ活化，单独或协同调控脑内神经与免疫活动，且该回路在神经炎症时可被放大。

HB-EGF是另一种介导神经-免疫互作的关键EGFR配体，由肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎信号诱导表达。与AREG不同，HB-EGF以高亲和力结合EGFR，主要通过磷酸化EGFR-Y¹⁰⁶⁸激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。HB-EGF是多种细胞的强效丝裂原，可由CD4⁺T细胞、ILC3、单核细胞等免疫细胞产生：ILC3来源的HB-EGF可保护肠上皮免受TNF介导的炎症损伤，支持伤口愈合过程中上皮细胞与成纤维细胞再增殖；在多发性硬化（MS）及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，胶质细胞来源的HB-EGF可降低轴突损伤与神经元丢失，发挥中枢神经系统急性炎症病灶的组织保护作用。由于AREG与HB-EGF对EGFR的结合亲和力差异显著，二者竞争结合受体后激活截然不同的下游信号通路，可能在神经与免疫系统中介导不同的生理效应。

EGFR系统的受体-配体互作分子重叠性

EGFR属于ErbB家族的受体酪氨酸激酶（RTK），广泛表达于造血与非造血细胞。人类基因组编码7种EGFR配体：EGF、转化生长因子α（TGFα）、AREG、HB-EGF、表调蛋白、β细胞素与上位皮素。与其他RTK不同，EGFR存在“偏向性激动”特征，配体结合后会根据配体类型诱导性质不同的下游信号，决定细胞增殖或分化的命运：高亲和力配体（EGF、TGFα、HB-EGF、β细胞素）主要诱导促增殖信号，低亲和力配体（AREG、表调蛋白、上位皮素）主要诱导促分化信号。配体结合后EGFR激活胞内激酶域，磷酸化特定酪氨酸残基，胞内信号转导复合物通过Src同源域结合不同磷酸化酪氨酸残基，启动PLC/PKC、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Ras/MAPK等多条通路，进而以拮抗方式调控细胞增殖、分化、存活或凋亡。例如高亲和力配体优先激活Ras/MAPK和/或PI3K/Akt信号，低亲和力配体优先激活PLC信号。对神经元而言，这种差异调控具有关键生理意义：高亲和力配体EGF可阻断PC12神经元前体细胞的分化，而低亲和力配体AREG与神经生长因子（NGF）类似，可促进PC12细胞向神经元分化，证实EGFR下游通路的差异激活直接决定信号的最终生理效应。

除EGFR外，ErbB家族还包括ErbB2（HER2）、ErbB3与ErbB4三个成员，各自具有独特信号特征：ErbB2为无已知配体的孤儿受体，需与其他RTK形成异二聚体才能传递信号；ErbB3无胞内激酶结构域，需与其他ErbB家族成员结合才能启动信号。部分配体（如HB-EGF、表调蛋白）可同时结合EGFR与ErbB4，HB-EGF结合EGFR时优先激活MAPK通路，结合ErbB4时则激活PLC通路，进一步增加了信号调控的复杂性。神经系统内四种ErbB受体均有表达：ErbB1（即EGFR）主要在神经干细胞、祖细胞与胶质细胞中表达，ErbB2与ErbB3主要在胶质细胞表达，ErbB4在神经元与胶质细胞中均有表达。此外EGFR还可与其他受体直接互作：与Toll样受体3互作调控抗病毒免疫，与瘦素受体形成LepR-EGFR-ERK转运复合物，介导瘦素入脑调控代谢与摄食，在Th2细胞中还与IL-33受体互作，支持T细胞不依赖T细胞受体发挥功能。

另一类受体酪氨酸激酶——原肌球蛋白受体激酶（Trk）可结合NGF（TrkA）、脑源性神经营养因子（BDNF，TrkB）、神经营养素3（TrkC）与4（TrkB）等神经营养因子，调控神经发生、神经元增殖分化、存活及突触可塑性。值得注意的是，BDNF缺失时，TrkB可被EGFR结合EGF后的信号反式激活，调控新生皮质神经元的迁移，证实EGFR信号通路与经典神经营养因子信号通路存在紧密关联，特定情境下二者功能可相互替代。

中枢神经系统（CNS）内的EGFR信号通路

参与神经精神炎症关联的白细胞（如巨噬细胞、ILC2、CD4效应T细胞、Tregs）活化后均可产生AREG或HB-EGF，提示CNS内的神经-免疫互作至少部分由EGFR信号介导。EGFR及其配体无法穿透血脑屏障，但在CNS内广泛表达，可调控神经元信号、发育及几乎所有类型神经细胞（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）的神经发生。海马区EGFR信号可调控突触可塑性、驱动神经发生：创伤性脑损伤后脑室注射EGF可显著改善认知功能、减少神经元丢失；胶质细胞来源的TGFα与HB-EGF在MS恢复阶段可降低神经炎症、减少轴突损伤与神经元丢失；EGFR信号异常还与精神分裂症神经病理相关，精神分裂症患者血液中EGF水平降低，神经调节素1（Neuregulin-1）表达上调，纹状体注射EGF可诱导类似精神分裂症的行为异常。

稳态下脑内AREG表达极低，但仍参与调控社会优势等级相关的神经环路，雄性小鼠AREG表达升高与社会等级提升正相关；脑缺血后AREG表达显著增加，外源性给予可减少神经元死亡；脑损伤后Treg来源的AREG大量增加，可抑制神经毒性星形胶质细胞增生、促进神经功能恢复；ILC2在脑损伤后浸润脑内，通过释放AREG发挥神经保护作用，清除ILC2会损害神经恢复；抑郁小鼠模型中，脑膜Tregs可通过IL-33激活后释放AREG，缓解抑郁样行为，证实AREG介导的CNS神经-免疫互作参与损伤后神经恢复与稳态下的神经信号调控，进而影响行为。

HB-EGF在CNS内高表达，主要由海马、大脑皮质等区域的星形胶质细胞产生，这些区域与学习、记忆、意识密切相关。HB-EGF表达升高对阿尔茨海默病具有保护作用：运动诱导的HB-EGF释放可改善小鼠认知与记忆障碍，该效应可被EGFR抑制剂阻断，鼻内给予HB-EGF可直接增强记忆形成；在抗NMDAR脑炎小鼠模型中，HB-EGF信号可改善认知功能；条件性敲除腹侧前脑HB-EGF会损害空间记忆与长时程增强；MS模型中，星形胶质细胞来源的HB-EGF是急性炎症病灶恢复的必要条件，鼻内给予HB-EGF可减轻神经炎症；HB-EGF还可促进中脑多巴胺能神经元存活、减少脑梗死面积、促进神经发生、调控小胶质细胞形态向 surveillant 表型转化，并在体外促进星形胶质细胞、神经祖细胞增殖与神经元存活。但过高浓度的HB-EGF也会产生有害效应：HB-EGF过表达会诱导血管内皮生长因子释放，导致脑积水；海马癫痫发作时HB-EGF/EGFR信号会驱动神经干细胞向反应性状态转化，抑制神经发生，证实平衡的EGFR信号对CNS功能至关重要，免疫细胞来源的表皮生长因子样分子是CNS神经-免疫互作的关键介质，炎症状态下配体表达的动态变化会深刻影响下游生理过程。

脑内免疫细胞

传统观点认为脑是免疫豁免器官，其主要免疫细胞为起源于卵黄囊的中枢驻留小胶质细胞，占脑细胞总数的约10%，此外星形胶质细胞也参与稳态维持与神经信号调控。近年研究发现出生后仍有白细胞持续进入脑内，主要富集在脑边界区域，脑膜淋巴管是其重要入脑途径：脑膜是免疫活跃区，富含多种驻留免疫细胞，神经炎症时脑膜免疫细胞聚集并可浸润脑实质，是免疫细胞进入CNS的重要门户。出生后驻留脑内的免疫细胞通过维持在边界区域的富集，成为外周与神经系统沟通的关键桥梁，其入脑动态变化可介导外周免疫对认知、行为等脑功能的调控；反之这些细胞也可通过脑脊液引流淋巴管离开脑，将脑内免疫信息传递至外周，调控系统性免疫应答。

迁移率高、驻留时间短的免疫细胞（如CD4 T细胞，尤其是Tregs）是脑与外周免疫连接的主要载体，可调控神经元与胶质细胞功能，支持神经系统正常发育与通讯。CNS或外周的炎症均与抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、精神分裂症等神经精神疾病密切相关：炎症状态下Th17/Treg比值升高，促炎细胞因子IL-17可通过增强基底外侧杏仁核神经元兴奋性诱导焦虑样行为，抗炎细胞因子IL-10则发挥相反效应；抑郁小鼠模型中脑膜Tregs数量增加，清除Tregs会加重抑郁样行为，静脉输注健康小鼠Tregs可减轻慢性束缚应激诱导的焦虑样行为与海马齿状回小胶质细胞活化，证实脑内促炎状态参与重大抑郁障碍与焦虑的发病机制。

CNS内另一典型神经-免疫互作是γ-氨基丁酸（GABA）能信号减弱导致的去抑制效应：ILC2缺失会减少海马抑制性突触数量，损害记忆任务表现；去抑制同时也会影响肺、肠道等外周器官的炎症反应，而炎症本身也可反向调控GABA能传递，肺炎诱导的炎症会增强中央杏仁核GABA能神经元活性，其信号反馈至肺部会进一步放大免疫应答，加重炎症与肺损伤，充分体现白细胞可在多个层面调控CNS功能，而CNS信号也可反向影响外周免疫应答。

外周神经系统（PNS）内的EGFR信号通路

PNS中几乎所有细胞类型（包括皮肤神经、背根神经节（DRG）、三叉神经节（TG）、感觉神经元、卫星胶质细胞、施万细胞）均表达EGFR，提示EGF系统对PNS具有重要调控潜力。

自主神经系统（ANS）

副交感神经（PaNS）与交感神经（SNS）起源于脊髓与脑干，分别通过乙酰胆碱与儿茶胺类递质实现脑与外周的信号传递，迷走神经是二者与免疫系统通讯的核心通路。ANS稳态失衡可导致炎症性肠病、类风湿关节炎等疾病，反之促炎细胞因子IL-1β可增强交感神经系统对肾、脾、肾上腺等内脏器官的神经支配活性。目前EGFR对ANS的调控研究较少：糖尿病合并自主神经病变患者唾液EGF水平升高，与交感神经过度激活相关；电刺激颈上交感神经可促进小鼠颌下腺释放EGF，化学性交感神经切除可阻断该效应，提示SNS可调控EGF释放；但另有研究显示NGF而非EGF可促进副交感神经突起生长，二者在ANS发育中的具体分工仍需进一步明确。

肠神经系统（ENS）

交感和副交感神经分别通过兴奋与抑制作用调控胃肠动力、消化与分泌。肠道巨噬细胞靠近神经元，高表达β2肾上腺素能受体，感染后交感神经激活，通过释放去甲肾上腺素作用于巨噬细胞，后者释放多胺保护肠神经元免于死亡与病理损伤；肥大细胞也靠近ENS神经末梢，活化后脱颗粒释放组胺、血清素等介质，调控内脏痛敏化；ILC2同样高表达β2肾上腺素能受体，与肾上腺素能神经元共定位，肾上腺素能信号可抑制2型免疫应答与蠕虫宿主防御，ILC2也表达降钙素基因相关肽（CGRP）受体，CGRP可负反馈抑制ILC2的IL-13产生。EGF是已知的肠黏膜保护因子，可促进肠发育、屏障形成并减少氧化应激；AREG对肠上皮再生与生长至关重要，由于巨噬细胞、肥大细胞、ILC2等与肠神经元互作的免疫细胞是AREG的主要来源，推测AREG也可能参与ENS神经元稳态与损伤修复；HB-EGF则可促进肠神经干细胞向成熟神经元分化，诱导神经元一氧化氮合酶表达，保护新生儿坏死性小肠结肠炎导致的肠神经损伤，还可刺激胚胎期肠神经嵴细胞向肠道迁移，是ENS发育的必要因子。

躯体神经系统的EGFR介导信号

躯体感觉神经元（主要来自DRG与TG）负责感知触觉、温度、本体感觉、瘙痒与疼痛，并将信号传递至脑。伤害感受性神经元密集支配皮肤，可分泌CGRP、儿茶酚胺、GABA等神经递质调控免疫细胞功能；同时这些神经元也表达病原体识别受体（如Toll样受体4），可感知病原相关分子模式并调控免疫应答。例如瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）阳性伤害感受器可识别链球菌分泌的链球菌溶素S，释放CGRP抑制中性粒细胞招募；Tregs靠近感觉神经元，清除Tregs会同时增强炎症、神经元活性与疼痛敏感性；ILC2也参与调控伤害感受敏感性，清除ILC2会导致机械与热痛觉过敏及步态异常。

组织损伤时伤害感受器神经末梢向损伤组织生长，释放肽类物质促进伤口愈合。皮肤的正常神经支配依赖EGFR信号：EGFR缺失新生小鼠会出现皮肤神经元过度支配且排列紊乱，提示感觉神经元生长与分支异常；皮肤损伤后巨噬细胞会被招募至感觉神经轴突发芽处，该过程由神经元来源的TGF-β介导，而AREG可激活潜伏态TGF-β，提示AREG在该过程中发挥关键作用。施万细胞来源的AREG可促进坐骨神经挤压伤后的轴突延长、再生与突起生长，并刺激施万细胞迁移与增殖；DRG在坐骨神经离断后12~24小时AREG表达显著升高，外源性AREG可促进离体培养的DRG轴突生长，证实AREG主要参与损伤/炎症后的组织修复、神经元生长与分支调控。

HB-EGF对躯体神经系统的调控研究较少：斑马鱼嗅觉上皮损伤后HB-EGF表达上调，外源性给予可促进感觉神经元神经发生与再生；脊髓室管膜细胞损伤后产生的HB-EGF是脊髓先天再生修复的关键因子，遗传缺失HB-EGF会导致游泳能力与轴突修复缺陷。但AREG与HB-EGF均参与疼痛调控：临床与临床前研究显示抑制EGFR可降低痛觉敏感性，激活EGFR则增强痛觉；口腔癌中HB-EGF表达上调，EGFR激活可通过敏化三叉神经NMDA受体增强疼痛与吗啡耐受；DRG神经损伤后AREG表达升高，阻断AREG可减轻神经病理性疼痛，但清除AREG主要来源ILC2反而会导致痛觉过敏，提示炎症状态下EGFR激活可能独立于配体亲和力增强疼痛传导。

结论

本综述系统梳理了EGF系统（尤其是拮抗配体AREG与HB-EGF）在中枢与外周神经系统中介导神经-免疫互作的功能。稳态下AREG表达极低，其对免疫与神经系统的调控可能主要局限于炎症场景；HB-EGF稳态下高表达，是维持细胞增殖、存活与组织稳态的基础，更可能介导基础神经-免疫通讯。炎症发生后两种配体表达均显著上调，研究人员提出炎症状态下这两种白细胞来源生长因子可替代受炎症影响较小的经典神经营养因子（如神经调节素、NGF）发挥功能：AREG调控神经元形态与信号、塑造突触与分支，HB-EGF主要促进神经发生。这种炎症驱动的EGFR介导神经-免疫互作，可让神经系统在急性炎症冲击下快速调整功能，但若炎症过强或持续过久，可能导致神经元环路病理性重塑，参与神经精神、神经退行与神经炎症性疾病的发病。目前已有研究显示HB-EGF在阿尔茨海默病与MS动物模型中具有保护作用，AREG参与抑郁调控，提示鼻内给予EGFR配体可能成为新的治疗策略，深入解析稳态与炎症下的EGFR介导神经-免疫互作机制，将为神经与神经炎症性疾病的治疗提供全新方向。