胰岛素受体抑制剂BMS-754807在人类细胞模型和小鼠模型中均能减轻神经炎症和阿尔茨海默病的病理表现

《Journal of Neuroinflammation》：The insulin receptor inhibitor BMS-754807 alleviates neuroinflammation and Alzheimer’s disease pathologies across human cellular and mouse models

　　

摘要

背景

BMS-754807是一种双重抑制剂，可同时阻断胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和胰岛素受体（IR），目前正处于二期临床试验阶段，用于治疗HR阳性且HER2阴性的乳腺癌。由于IGF-1R信号通路可调节炎症反应，因此通过药物手段调节IGF-1R可能对阿尔茨海默病（AD）具有治疗潜力；然而，BMS-754807对神经炎症反应、AD病理过程及认知功能的影响尚未得到充分研究。

方法

我们在多种体内动物模型和体外人类模型中研究了BMS-754807是否能够调节神经炎症和AD病理变化。我们将BMS-754807（20 mg/kg，腹腔注射）施用于暴露于LPS的野生型小鼠、5xFAD小鼠以及PS19转基因小鼠体内。此外，我们还用2.5 μM的BMS-754807处理了经LPS刺激的人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的小胶质细胞和AD hiPSC衍生的神经元。对于所有模型，我们通过实时PCR、免疫荧光染色、Western blotting、ELISA和/或活性测定等方法分析了BMS-754807的治疗效果。

结果

BMS-754807治疗显著降低了p-IGF-IR（靶标蛋白）水平、LPS诱导的促炎细胞因子生成以及活性氧水平；恢复了HO-1的表达；并抑制了BV2小胶质细胞中的AKT/STAT3信号通路。同样，BMS-754807还减少了原代小胶质细胞和原代星形胶质细胞中LPS诱发的促炎细胞因子表达。此外，在体外和/或野生型小鼠中，BMS-754807处理减轻了LPS刺激引起的胶质增生、小胶质细胞/星形胶质细胞相关反应、STAT3/NF-κB磷酸化以及NLRP3炎性小体的激活。在5xFAD小鼠中，BMS-754807处理降低了IGF-1R的磷酸化水平、胶质增生/星形胶质细胞相关反应以及AKT/P38/STAT3通路活性。值得注意的是，BMS-754807还降低了人类小胶质细胞模型中LPS诱导的促炎细胞因子水平和STAT3/NF-κB信号通路活性。进一步研究表明，BMS-754807降低了hiPSC衍生的AD神经元中的Aβ40/Aβ42水平，并通过抑制β-分泌酶（BACE1）的活性增强了5xFAD小鼠的短期空间记忆能力，同时减少了Aβ斑块的积累。最后，在hiPSC衍生的AD神经元和PS19小鼠中，BMS-754807显著减轻了tau蛋白的过度磷酸化、CaMKIIα的磷酸化以及tau介导的星形胶质细胞激活。

结论

综合来看，我们的结果表明，BMS-754807通过抑制LPS/Aβ/tau诱导的胶质细胞激活并减少Aβ和tau相关的病理变化，在人类神经炎症及AD的细胞和小鼠模型中表现出抗炎作用及潜在的疾病修饰效果。此外，BMS-754807处理改善了体内的某些认知功能领域。这些发现支持将IGF-1R的药物治疗作为治疗包括AD在内的神经炎症相关疾病的潜在方法。

背景

BMS-754807是一种双重抑制剂，可同时阻断胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和胰岛素受体（IR），目前正处于二期临床试验阶段，用于治疗HR阳性且HER2阴性的乳腺癌。由于IGF-1R信号通路可调节炎症反应，因此通过药物手段调节IGF-1R可能对阿尔茨海默病（AD）具有治疗潜力；然而，BMS-754807对神经炎症反应、AD病理过程及认知功能的影响尚未得到充分研究。

方法

我们在多种体内动物模型和体外人类模型中研究了BMS-754807是否能够调节神经炎症和AD病理变化。我们将BMS-754807（20 mg/kg，腹腔注射）施用于暴露于LPS的野生型小鼠、5xFAD小鼠以及PS19转基因小鼠体内。此外，我们还用2.5 μM的BMS-754807处理了经LPS刺激的人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的小胶质细胞和AD hiPSC衍生的神经元。对于所有模型，我们通过实时PCR、免疫荧光染色、Western blotting、ELISA和/或活性测定等方法分析了BMS-754807的治疗效果。

结果

BMS-754807治疗显著降低了p-IGF-IR（靶标蛋白）水平、LPS诱导的促炎细胞因子生成以及活性氧水平；恢复了HO-1的表达；并抑制了BV2小胶质细胞中的AKT/STAT3信号通路。同样，BMS-754807减少了原代小胶质细胞和原代星形胶质细胞中LPS诱导的促炎细胞因子表达。此外，在体外和/或野生型小鼠中，BMS-754807处理减轻了LPS刺激引起的胶质增生、小胶质细胞/星形胶质细胞相关反应、STAT3/NF-κB磷酸化以及NLRP3炎性小体的激活。在5xFAD小鼠中，BMS-754807处理降低了IGF-1R的磷酸化水平、胶质增生/星形胶质细胞相关反应以及AKT/P38/STAT3通路活性。值得注意的是，BMS-754807还降低了人类小胶质细胞模型中LPS诱导的促炎细胞因子水平和STAT3/NF-κB信号通路活性。进一步研究表明，BMS-754807降低了hiPSC衍生的AD神经元中的Aβ40/Aβ42水平，并通过抑制β-分泌酶（BACE1）的活性增强了5xFAD小鼠的短期空间记忆能力，同时减少了Aβ斑块的积累。最后，在hiPSC衍生的AD神经元和PS19小鼠中，BMS-754807显著减轻了tau蛋白的过度磷酸化、CaMKIIα的磷酸化以及tau介导的星形胶质细胞激活。

结论

综上所述，我们的结果表明，BMS-754807通过抑制LPS/Aβ/tau诱导的胶质细胞激活并减少Aβ和tau相关的病理变化，在人类神经炎症及AD的细胞和小鼠模型中表现出抗炎作用及潜在的疾病修饰效果。此外，BMS-754807处理改善了体内的某些认知功能领域。这些发现支持将IGF-1R的药物治疗作为治疗包括AD在内的神经炎症相关疾病的潜在方法。