FASN在弥漫性恶性腹膜间皮瘤中的应用：CRS+HIPEC治疗后的预后生物标志物及治疗靶点

《Journal of Translational Medicine》：FASN for diffuse malignant peritoneal mesothelioma: a prognostic biomarker after CRS+HIPEC and a therapeutic target

　　

摘要

背景

弥漫性恶性腹膜间皮瘤（DMPM）是一种罕见且具有侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限，临床预后较差。虽然代谢重编程（包括脂质代谢的改变）是癌症的公认特征，但其对DMPM进展和治疗反应的贡献仍不明确。

方法

对45名接受细胞减灭手术和热灌注化疗（CRS+HIPEC）治疗的DMPM患者的肿瘤样本进行了基因表达分析，将30个月内复发的患者（N = 13）与晚期复发或未复发的患者（N = 32）进行了比较。在80名接受CRS+HIPEC治疗的DMPM患者队列中，通过免疫组化验证了潜在的预后标志物。使用单变量和多变量Cox回归分析评估了这些标志物与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。为了评估治疗潜力，在患者来源的DMPM细胞系中测试了选择性（cerulenin，C75）和非选择性（orlistat）脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，并评估了其对细胞增殖、细胞周期进展和凋亡的影响。还评估了与selinexor（XPO1/CRM1抑制剂）或IAG-933（FASN衍生的棕榈酰辅酶A活性抑制剂）的联合治疗效果。

结果

在早期复发的患者肿瘤中，脂肪酸合成酶（FASN）显著上调。高水平的FASN蛋白表达与PFS降低（HR = 1.93；p = 0.01）和OS降低（HR = 1.85；p = 0.02）相关。多变量分析证实FASN是PFS（HR = 2.24；p = 0.005）和OS（HR = 2.24；p = 0.014）的独立预测因子。体外实验表明，FASN抑制剂显著抑制了DMPM细胞的生长，扰乱了细胞周期进展并诱导了细胞凋亡，其中C75的效果最为显著。与单一药物治疗相比，FASN抑制剂与selinexor或IAG-933的联合治疗增强了生长抑制和凋亡效果。

结论

FASN是接受CRS+HIPEC治疗的DMPM患者的一个新的独立预后生物标志物，也是一个有前景的治疗靶点。鉴于DMPM的治疗选择有限，结合FASN抑制剂与selinexor或TEAD通路靶向药物的联合策略，结合现有的临床试验数据，可能提供一种可快速转化的治疗方案。

背景

弥漫性恶性腹膜间皮瘤（DMPM）是一种罕见且具有侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限，临床预后较差。虽然代谢重编程（包括脂质代谢的改变）是癌症的公认特征，但其对DMPM进展和治疗反应的贡献仍不明确。

方法

对45名接受细胞减灭手术和热灌注化疗（CRS+HIPEC）治疗的DMPM患者的肿瘤样本进行了基因表达分析，将30个月内复发的患者（N = 13）与晚期复发或未复发的患者（N = 32）进行了比较。在80名接受CRS+HIPEC治疗的DMPM患者队列中，通过免疫组化验证了潜在的预后标志物。使用单变量和多变量Cox回归分析评估了这些标志物与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。为了评估治疗潜力，在患者来源的DMPM细胞系中测试了选择性（cerulenin，C75）和非选择性（orlistat）脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，并评估了其对细胞增殖、细胞周期进展和凋亡的影响。还评估了与selinexor（XPO1/CRM1抑制剂）或IAG-933（FASN衍生的棕榈酰辅酶A活性抑制剂）的联合治疗效果。

结果

在早期复发的患者肿瘤中，脂肪酸合成酶（FASN）显著上调。高水平的FASN蛋白表达与PFS降低（HR = 1.93；p = 0.01）和OS降低（HR = 1.85；p = 0.02）相关。多变量分析证实FASN是PFS（HR = 2.24；p = 0.005）和OS（HR = 2.24；p = 0.014）的独立预测因子。体外实验表明，FASN抑制剂显著抑制了DMPM细胞的生长，扰乱了细胞周期进展并诱导了细胞凋亡，其中C75的效果最为显著。与FASN抑制剂联合使用的selinexor或IAG-933增强了生长抑制和凋亡效果。

结论

FASN是接受CRS+HIPEC治疗的DMPM患者的一个新的独立预后生物标志物，也是一个有前景的治疗靶点。鉴于DMPM的治疗选择有限，结合FASN抑制剂与selinexor或TEAD通路靶向药物的联合策略，结合现有的临床试验数据，可能提供一种可快速转化的治疗方案。