CCL5通过激活腺样囊性癌中的AMPK/mTOR通路来提高细胞的辐射抗性

《Journal of Translational Medicine》：CCL5 improves radiation resistance through activation of the AMPK/mTOR pathway in adenoid cystic carcinoma

　　

摘要

背景

头颈部腺样囊性癌（HNACC）是一种罕见但具有侵袭性的唾液腺恶性肿瘤，复发率和转移率较高。其“免疫冷”表型限制了全身治疗的疗效，因此，放疗是对于无法切除病例的主要治疗方法。然而，频繁出现的放疗耐药性表明存在不同的分子驱动因素。本研究探讨了CCL5在HNACC放疗耐药性中的作用、其与自噬的机制联系以及作为放疗增敏靶点的潜力。

方法

通过对放射敏感（SACC-83）和放射耐受（SACC-LM）细胞系进行转录组测序，并结合GEO数据集，筛选出候选基因。为了进行功能验证，采用了基因操作和CCL5/CCR5拮抗剂马拉维罗克的药理学抑制方法。评估了细胞增殖、侵袭、凋亡、细胞周期和放疗敏感性。通过透射电子显微镜和Western blotting检测自噬现象，重点研究了AMPK/mTOR信号通路。使用异种移植小鼠模型评估了马拉维罗克与放疗联合治疗的效果。

结果

在放疗耐药细胞中CCL5表达水平升高，并且照射进一步促进了CCL5的表达。高水平的CCL5促进了细胞增殖、迁移和侵袭，同时减少了辐射诱导的凋亡和G2/S期停滞。从机制上看，CCL5激活了AMPK，抑制了mTOR，并增强了自噬，从而在辐射应激下维持了细胞存活。CCL5的抑制作用减少了自噬，恢复了放疗敏感性，并与放疗产生了协同效应；而自噬的激活则逆转了这些效果。在体内实验中，马拉维罗克与放疗联合使用可减轻肿瘤负担，抑制CCL5表达并抑制自噬。

结论

CCL5通过维持AMPK/mTOR依赖性的自噬机制促进HNACC的放疗耐药性。针对CCL5/CCR5轴进行治疗可以增强放疗敏感性，是一种有前景的治疗策略。

临床试验编号

不适用。