少突胶质细胞谱系中Tbx1基因的杂合性会改变小鼠海马齿状回中髓鞘轴突的组成，但不会导致行为障碍

《Molecular Brain》：Tbx1 heterozygosity in the oligodendrocyte lineage shifts myelinated axon composition in the mouse fimbria without behavioral impairments

　　

摘要

Tbx1是一种位于22q11.2缺失区域内的T-box转录因子基因，其构成性杂合状态会导致小鼠出现行为缺陷以及胼胝体边缘区髓鞘轴突组成的改变，同时寡突胶质细胞（OPC）前体细胞的标记物水平也会降低。然而，这些效应的细胞起源以及轴突变化在多大程度上导致了行为障碍仍不清楚。我们假设Tbx1在寡突胶质细胞谱系中的缺失会直接影响髓鞘形成和行为表型。为了验证这一假设，我们首先通过体外siRNA敲低实验证明了Tbx1既调控寡突胶质细胞前体细胞（OPCs），也调控成熟的寡突胶质细胞。随后，我们评估了在条件性PdgfrαCre;Tbx1^+/flox雄性小鼠中，由OPCs中的Tbx1杂合状态引起的行为和髓鞘表型变化。这些小鼠在表达Pdgfrα的脑区以及胼胝体边缘区的OPC后代中表现出Cre介导的重组现象。一个月大时，与野生型同窝小鼠相比，突变体在T迷宫中最长试验间隔内的自发交替次数更多，但这种效应在两个月时消失。在条件性PdgfrαCre;Tbx1^+/flox小鼠中，未观察到新生儿超声发声、社交互动、新物体探索、类似焦虑的行为（高架十字迷宫）、开放场地运动或触觉趋向性等方面的显著表型异常。电子显微镜分析显示，成年雄性突变体胼胝体边缘区的髓鞘轴突组成发生了变化，表现为300–800纳米直径范围内的髓鞘轴突数量增加，而约1,200纳米和约1,400纳米直径范围内的髓鞘轴突数量减少，但不同直径段的髓鞘厚度保持不变。这些发现表明，Tbx1在寡突胶质细胞谱系中的杂合状态会导致胼胝体边缘区髓鞘轴突向更小直径的方向选择性转变，并暂时提高工作记忆和认知灵活性。然而，这种效应并未完全再现构成性Tbx1杂合体所观察到的所有髓鞘异常或广泛的认知和社会缺陷，这表明Tbx1在非寡突胶质细胞谱系细胞中的缺失可能会导致髓鞘形成改变和神经发育相关的行为障碍。