CTHRC1通过整合素αIIbβ3/Rap1通路促进食管鳞状细胞癌中巨核细胞介导的免疫治疗耐药性，且可通过mRNA疫苗进行靶向治疗

《Molecular Cancer》：CTHRC1 drives megakaryocyte-mediated immunotherapy resistance in esophageal squamous cell carcinoma via the integrin αIIbβ3/Rap1 pathway and is targetable by mRNA vaccination

　　

摘要

在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）中，免疫疗法的临床疗效仍然不尽如人意，因为大多数患者最终会发展出药物耐药性并导致疾病进展。在这里，我们发现含有胶原三螺旋重复序列1（CTHRC1）的蛋白是免疫疗法耐药性的关键介质。在对抗免疫检查点阻断无反应的肿瘤中观察到CTHRC1表达升高，这与血小板活性增强以及巨核细胞（MKs）向肿瘤微环境的浸润有关。从机制上讲，CTHRC1促进了巨核细胞的激活和招募，形成了一个免疫抑制性微环境，从而削弱了细胞毒性T细胞的活性并促进了T细胞耗竭。为了治疗这一途径，我们开发了一种封装有CTHRC1 mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）疫苗。在临床前ESCC模型中，CTHRC1-mRNA-LNP疫苗引发了强烈的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，CTHRC1-mRNA疫苗与抗PD-1疗法的联合使用诱导了肿瘤内的T细胞浸润增强、巨核细胞减少、免疫抑制逆转以及持久的肿瘤消退。总体而言，这些发现揭示了CTHRC1在ESCC中未被认识的免疫调节功能，并强调了将其作为治疗靶点以增强免疫检查点阻断疗效的有希望策略。

图形摘要

CTHRC1直接与整合素αIIbβ3结合，驱动巨核细胞的激活，并激活TLR4–NF-κB-IL-8通路，从而促进巨核细胞/血小板的浸润，形成免疫抑制性的ESCC肿瘤微环境（TME）和T细胞功能障碍。CTHRC1 mRNA-LNP疫苗的给药能够引发强烈的抗原特异性体液免疫和细胞免疫反应，打破巨核细胞介导的免疫排斥机制，将原本“冷”的肿瘤微环境转变为炎症状态，并恢复对PD-1阻断的敏感性。

此图片的替代文本可能是通过AI生成的。

在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）中，免疫疗法的临床疗效仍然不尽如人意，因为大多数患者最终会发展出药物耐药性并导致疾病进展。在这里，我们发现含有胶原三螺旋重复序列1（CTHRC1）的蛋白是免疫疗法耐药性的关键介质。在对抗免疫检查点阻断无反应的肿瘤中观察到CTHRC1表达升高，这与血小板活性增强以及巨核细胞（MKs）向肿瘤微环境的浸润有关。从机制上讲，CTHRC1促进了巨核细胞的激活和招募，形成了一个免疫抑制性微环境，从而削弱了细胞毒性T细胞的活性并促进了T细胞耗竭。为了治疗这一途径，我们开发了一种封装有CTHRC1 mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）疫苗。在临床前ESCC模型中，CTHRC1-mRNA-LNP疫苗引发了强烈的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，CTHRC1-mRNA疫苗与抗PD-1疗法的联合使用诱导了肿瘤内的T细胞浸润增强、巨核细胞减少、免疫抑制逆转以及持久的肿瘤消退。总体而言，这些发现揭示了CTHRC1在ESCC中未被认识的免疫调节功能，并强调了将其作为治疗靶点以增强免疫检查点阻断疗效的有希望策略。

图形摘要

CTHRC1直接与整合素αIIbβ3结合，驱动巨核细胞的激活，并激活TLR4–NF-κB-IL-8通路，从而促进巨核细胞/血小板的浸润，形成免疫抑制性的ESCC肿瘤微环境（TME）和T细胞功能障碍。CTHRC1 mRNA-LNP疫苗的给药能够引发强烈的抗原特异性体液免疫和细胞免疫反应，打破巨核细胞介导的免疫排斥机制，将原本“冷”的肿瘤微环境转变为炎症状态，并恢复对PD-1阻断的敏感性。

此图片的替代文本可能是通过AI生成的。