《Virology Journal》：The three-decade trajectory of hepatitis C burden among women of reproductive age in China: a retrospective and predictive study
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本研究评估1990年至2021年中国育龄女性（15–49岁）丙型肝炎（HCV）负担的变化情况，并对2035年之前的趋势进行预测。研究人员利用全球疾病负担2021研究（GBD 2021）的数据，分析了该人群急性和慢性HCV的年龄标准化发病率、患病率、死亡率和伤残
本研究评估1990年至2021年中国育龄女性（15–49岁）丙型肝炎（HCV）负担的变化情况，并对2035年之前的趋势进行预测。研究人员利用全球疾病负担2021研究（GBD 2021）的数据，分析了该人群急性和慢性HCV的年龄标准化发病率、患病率、死亡率和伤残调整寿命年（DALYs）率。统计学分析包括估算年度变化百分比（EAPCs），应用基于泊松分布的年龄-时期-队列（APC）模型评估流行病学驱动因素，并采用贝叶斯APC模型进行未来预测。分解分析用于量化人口增长、人口老龄化和流行病学因素对疾病负担变化的贡献。结果显示，1990年至2021年间，中国育龄女性HCV的所有年龄标准化率均显著下降，下降幅度超过全球平均水平。尽管如此，2021年中国仍是该人群HCV高负担国家，存在大量慢性HCV病例储备。2010年后慢性HCV发病率出现明显反弹。流行病学趋势呈现显著的年龄分层特征：低龄队列（15–24岁）改善最为显著，而高龄组（45–49岁）发病率下降较慢或近期出现反弹。分解分析表明，疾病负担的降低主要由流行病学改善（如预防和治疗）驱动，成功抵消了人口增长的不利影响。这与全球趋势形成对比，后者负担增加主要归因于人口因素。预测显示，至2035年年龄标准化率和病例数将持续下降，但下降速度预计趋缓。结论认为，中国育龄女性HCV的历史防控措施成效显著，死亡率和DALYs的 steep declines 证明了这一点。然而，现存挑战包括庞大的现有患者池和反弹的发病率，尤其该人群中的高龄个体。本研究精确量化了一次成功的流行病学转变，并识别了风险特征的转移，强调为实现HCV消除目标仍需持续、有针对性的年龄分层公共卫生干预。
丙型肝炎病毒（HCV）感染持续构成重大全球公共卫生负担，是肝硬化、肝细胞癌（HCC）及肝脏相关死亡的主要原因之一。尽管高效直接抗病毒药物（DAA）的出现彻底改变了治疗范式，但在低中收入国家（LMICs），受限于医疗资源、筛查项目不足及诊断瓶颈，实现世界卫生组织（WHO）2030年消除目标——新感染减少90%、死亡降低65%——仍面临严峻挑战。HCV感染的自然史凸显急性期的关键性：虽30%–50%病例可自发清除，但多数进展为持续病毒血症超过六个月的慢性感染，故早期检测与干预对于预防长期肝脏并发症、阻断传播链及优化临床结局至关重要。全球疾病负担（GBD）研究提供了HCV相关健康指标的全面估算，使跨国比较与趋势分析成为可能，对理解HCV全球流行病学具有关键价值。现有基于GBD的分析常缺乏按疾病阶段（急性与慢性）及特定人群（如育龄女性）的详细分层，亦未充分整合高级建模技术以区分衰老、时间干预及出生队列风险的影响。本研究在中国《消除丙型肝炎公共卫生危害行动规划（2021–2030年）》背景下开展，该规划设定了2030年新感染减少90%、治疗覆盖率达80%的雄心目标。
本研究采用回顾性时间序列分析，数据来源于GBD 2021，整合中国国家法定传染病报告系统（NNDRS）监测数据及全国人口普查数据。研究纳入1990年至2021年中国大陆所有报告育龄女性HCV病例，病例定义严格遵循中国国家卫生健康委员会发布的《丙型肝炎诊断标准》：急性丙型肝炎病例指新确认的抗-HCV和HCV RNA均阳性且临床表现出现在6个月内的个体；慢性丙型肝炎病例指HCV感染持续超过6个月，或由经治医师根据临床及实验室评估判定不符合急性标准的新报告病例。所有医疗机构诊断病例均须通过NNDRS强制报告，初始报告为临床诊断病例，后由当地疾病预防控制中心人员依据随访及补充实验室数据核实分类。
统计分析采用R语言（版本4.4.1）进行。通过年龄标准化率（ASR）和估计年度变化百分比（EAPC）量化1990年至2021年急性和慢性HCV发病率、患病率、死亡率及DALYs的变化趋势。基于泊松分布的APC模型分析年龄结构、流行病学及人口因素对疾病负担的影响。贝叶斯年龄-时期-队列模型（BAPC）结合R包预测2020年至2035年该人群急性和慢性HCV的总体发病率、患病率、死亡率及DALYs。分解分析量化人口增长、人口老龄化及流行病学变化对中国育龄女性急性和慢性HCV疾病负担（如发病率、死亡率、DALYs等）变化的贡献度。统计学分析描述性指标以均值及95%不确定区间（UIs）报告，趋势评估中p值低于0.05视为具有统计学意义。
2021年中国育龄女性HCV疾病负担及其1990年至2021年变化趋势方面，年龄标准化发病率（ASIR）和患病率（ASPR）均呈显著下降趋势。2021年该人群急性HCV标准化发病率为16.647/100,000，慢性HCV标准化发病率为10.651/100,000，EAPC为–2.557%（95% CI: –3.033至–2.078），下降速率均快于全球平均水平（急性EAPC = –0.164；慢性EAPC = –0.273）。2021年中国育龄女性慢性HCV患者约423.5万，年龄标准化患病率为1,301.019/100,000，占全球该人群总病例的12.5%，表明中国仍是该人群HCV高负担国家，但防控成效显著（EAPC = –2.727，95%CI [–3.285, –2.164]）。死亡率方面，2021年中国育龄女性慢性HCV相关死亡476例，年龄标准化死亡率（ASDR）为0.118/100,000，EAPC = –5.425，95%CI (–5.575, –5.274)，显著低于全球水平（1.417/100,000），且下降更为明显（全球EAPC = –0.984）。急性HCV死亡病例极少（ASDR = 0.001/100,000），但年均下降率EAPC达–14.306，95%CI (–15.090, –13.515)。DALYs分析显示，2021年中国育龄女性HCV总体DALYs为23,700，慢性HCV占比超过99%，其标准化DALY率为6.005/100,000，EAPC = –5.317，95%CI (–5.465, –5.168)，远低于全球74.071/100,000（EAPC = –0.931）。中国育龄女性HCV标准化发病率、死亡率及DALY率的下降速率远超全球，但该人群现存慢性HCV患者规模仍然庞大。
中国育龄女性急性和慢性HCV的年龄特异性负担（1990–2021）方面，慢性HCV流行病学趋势呈现显著年龄分层特征：各年龄组发病率呈先降后升的动态变化。15–19岁年龄组发病率于1990年达峰，持续下降至2010年最低点（降幅约60%）；20–24岁年龄组约2000年达峰后逐渐下降；30岁以上人群呈持续下降趋势但近年小幅反弹。同期患病率分析显示，各年龄组均显著下降（总体降幅超过50%），其中15–19岁年龄组降幅最大，45–49岁年龄组最小。死亡率变化呈现年龄梯度差异：45–49岁年龄组1990年至2000年间死亡率最高，但随后改善最为显著；15–19岁年龄组始终保持最低水平。DALYs分析进一步验证了年龄依赖性疾病负担：尽管45–49岁年龄组初始负担最重，但降幅最大（p < 0.01）；15–19岁年龄组负担最轻且最稳定；中间年龄组（20–44岁）呈持续改善趋势。急性HCV流行病学分析显示：各年龄组发病率均呈先降后升的U型变化模式。其中15–24岁低龄组1990年发病率最高但下降最快（2000年达最低点，p < 0.01），25–49岁组下降较缓（最低点约2010年，p < 0.05），且所有年龄组近年均呈上升趋势，45–49岁年龄组尤为显著（p < 0.001）；患病率变化与发病率趋势一致。死亡率分析显示，各年龄组均显著下降（p < 0.001），1990年至2000年间降幅最大；15–19岁年龄组始终保持最低；45–49岁年龄组虽初始死亡率最高（p < 0.001），但改善显著。2000年后各年龄组均维持较低死亡率（p < 0.01），但仍随年龄递增呈现梯度差异。DALYs变化与死亡率趋势一致。
年均变化百分比分析显示，1990年至2021年中国育龄女性慢性HCV疾病负担发病率呈阶段性变化特征：1993年至2006年显著下降，2006年至2010年降幅扩大，但2010年后反弹；患病率亦经历三阶段：1996年至2000年快速下降，2000年至2010年稳步下降，2010年后回升。DALYs和死亡率均维持持续下降趋势。这些结果表明1993年至2010年间中国育龄女性慢性HCV防控措施高效，但2010年后发病率及患病率上升趋势提示该人群新感染风险需警惕。急性HCV流行病学趋势显示，发病率和患病率均呈先降后升的U型变化特征：初期（1990–1993）变化不显著，1993年至2010年显著下降，2010年后转呈上升趋势；死亡率和DALYs维持持续下降趋势，其中2000年至2007年间降幅最大。该人群标准化发病率自1990年至2010年下降后反弹，死亡率自1990年至2007年显著下降后趋于稳定。
年龄-时期-队列模型分析方面，1995年至2021年中国育龄女性慢性HCV的APC分析揭示了多维度流行病学特征：年龄效应显示20–45岁发病率随年龄降低（自20/100,000降至12/100,000），但45岁后反弹，而死亡率随年龄持续增加（0.1/100,000增至0.4/100,000）；时期效应显示发病率比自1995年1.5降至2015年0.6后反弹（2015–2020年升至0.8），而死亡率比持续改善（1.75降至0.5）；队列效应显示1950年至2000年出生队列的发病率和死亡率均呈代际下降趋势（发病RR自1.3降至0.7，死亡RR自5降至近0）。净漂移分析显示该人群所有年龄组发病率年均变化率稳定在–2%至–3%，死亡率保持在–7.5%至–2.5%下降区间，但40–45岁年龄组改善相对减弱。1995年至2020年急性HCV的APC分析显示：年龄效应呈U型曲线，20–45岁发病率自30/100,000降至20/100,000后于45岁反弹至25/100,000，死亡率随年龄持续降低（20岁0.06/100,000降至45岁0.00/100,000）；时期效应显示发病率比自1.5降至0.6，死亡率比自7.5降至近0；队列效应显示1950年至2000年出生队列发病率自1.5降至0.5，死亡率呈指数下降。
贝叶斯年龄-时期-队列模型预测方面，1990年至2035年中国育龄女性慢性HCV流行病学趋势显示：年龄标准化发病率（ASR）呈先降后升再降的波动趋势，1990年至2005年显著下降，2005年至2015年短暂反弹后恢复下降；同期病例数1990年至2010年下降，2010年至2020年反弹。BAPC模型预测2020年至2035年间该人群ASR和病例数将继续下降。死亡率分析显示，ASR和死亡数均持续改善，自1990年峰值显著降至2020年水平，预计2035年将进一步降低，但年均下降率将逐步趋缓。急性HCV流行病学趋势显示，ASR和病例数均呈先降后升再降的动态变化：ASR自1990年峰值持续降至2010年最低点后短暂反弹，预测至2035年将进一步下降。死亡率分析显示ASR自1990年至2010年显著下降后趋于稳定，死亡数变化趋势类似。基于BAPC模型，中国育龄女性HCV年龄标准化发病率和死亡率预计在2020–2035年期间维持在历史低水平，狭窄的预测区间表明结果可信度较高。该人群急性和慢性HCV发病率和死亡率自2020年至2030年持续下降，预测至2035年死亡率将趋近于零。
分解分析方面，1990年至2019年中国及全球育龄女性HCV疾病负担分解分析揭示了 contrasting trends。慢性HCV方面，中国该人群发病例数减少26,957例，主要归因于流行病学因素改善（贡献度：101.66%），抵消了人口增长的不利影响（–57.16%）；而全球发病例数增加156,332例，主要由人口增长（101.19%）和老龄化（32.04%）驱动。死亡率呈现类似模式：中国该人群减少1,075例死亡，归因于流行病学驱动因素进步（贡献度：147.48%）；而全球死亡增加6,021例，主要由于人口增长（134.09%）和老龄化（93.04%）。急性HCV方面，中国该人群发病例数大幅减少39,071例，源于流行病学因素改善——包括预防和临床管理（贡献度：101.73%）及人口老龄化的有利贡献（58.61%），共同抵消了人口增长的不利效应（–60.34%）；全球急性HCV发病例数增加278,645例，主要由人口增长（87.81%）和老龄化（28.36%）驱动，尽管流行病学改善有缓解作用（–16.17%）。
讨论部分，本研究凸显了1990年至2021年间中国育龄女性HCV控制的显著进展，年龄标准化发病率、患病率、死亡率及DALY率均大幅下降且超越全球平均水平。急性和慢性HCV发病率EAPCs分别为–2.512%和–2.557%的持续下降，反映了中国针对该人群公共卫生干预措施的有效性，包括强化筛查、抗病毒治疗扩展及减少危害策略。尽管如此，2021年中国仍是该人群HCV高负担国家，占全球慢性HCV病例的12.5%，强调持续努力的必要性。该人群极低死亡率（ASDR = 0.118/100,000）和DALY率（6.005/100,000）与全球数据相比，表明中国医疗系统成功减轻了育龄女性的严重HCV结局，可能归因于DAA可及性改善及肝硬化和肝细胞癌管理的优化。然而，4.235百万慢性HCV患者的持续存在表明该人群中仍存在持续传播和诊断缺口，需要高风险人群筛查、公众意识提升及公平治疗可及性等针对性策略。
年均变化百分比揭示了1990年至2021年间中国育龄女性HCV疾病负担的动态流行病学转变， distinct inflection points 反映了公共卫生干预措施的影响及新出现挑战。1993年至2010年慢性HCV发病率和患病率的显著下降可能源于血液安全措施改善和早期抗病毒治疗，而2010年后的反弹提示监测强化、风险行为复苏或该人群预防覆盖可持续性的局限。急性HCV感染率呈现先降后升的波动趋势，这一现象在该人群中尤为突出。2010年后该人群感染率显著上升，而同期疾病负担指标（包括死亡率和DALYs）持续改善，这种感染率与疾病负担指标的偏离可能反映诊断能力改善与该人群预防控制措施落实不同步的现状，提示需为该人群高风险人群制定更精准的干预策略。所有阶段持续的死亡率降低凸显了进展性HCV治疗挽救生命的作用，但传输复苏信号表明需要振兴减少危害策略，尤其是该人群中的高风险人群。
APC分析为理解中国育龄女性HCV流行病学演变提供了关键洞察，揭示了年龄特异性风险、时期驱动波动及疾病负担的代际改善。该人群慢性HCV发病率45岁后反弹，伴随老年人群死亡率持续上升，提示高龄感染的持续或再激活，可能源于历史暴露风险或中老年队列筛查不足。2015年后发病率反弹伴随死亡率持续下降的时期效应，与AAPC发现一致，可能反映该阶段预防缺口或延迟治疗可及性，尽管治疗进步（如DAA推广）驱动了该人群死亡率降低。1950年至2000年出生队列发病率和死亡率的代际下降，凸显了血液安全改革和减少危害计划等公共卫生措施的累积效益，但40–45岁年龄组改善减弱信号提示需针对该人群这一 demographics 进行干预。急性HCV方面，U型年龄特异性发病率——年轻和老年成人风险升高——可能表明该人群青少年行为风险（如注射吸毒）及高龄人群中漏诊或免疫衰老。死亡率队列效应的指数下降凸显了中国避免该人群严重结局的成功。这些APC发现共同强调了年龄分层筛查的重要性，尤其是针对慢性HCV老年人群和急性感染风险年轻人群，以及时期特异性策略以应对新出现传播动态和维持代际收益。
BAPC预测展示了1990年至2035年中国育龄女性HCV复杂但 ultimately optimistic 的轨迹，关键拐点反映历史挑战和未来消除机遇。模型预测该人群急性和慢性HCV年龄标准化发病率和死亡率至2035年持续下降，建立在自1990年以来特别是死亡率 substantial reductions 的基础上——预计至2035年趋近于零。然而，2005–2015年间（慢性HCV）和2010年后（急性HCV）的短暂发病率反弹凸显了预防中持续存在的脆弱性，可能与高-risk 人群干预缺口或延迟治疗扩展有关。预期的死亡率下降速度减缓提示该人群中老年队列晚期肝病残存负担可能持续，强调增强纤维化筛查和及时DAA可及性的必要性。急性HCV预测中狭窄的置信区间强化了该人群这些趋势的可靠性，可能反映中国稳健的减少危害政策。这些预测突出，虽然中国育龄女性正按轨道实现WHO消除目标，但维持势头需要应对过去发病率反弹的驱动因素——如广泛血液安全改革前出生的老年人群针对性检测——并确保公平治疗可及性以避免未来复苏。发病率和死亡率下降趋同标志着从HCV控制到消除的 promising transition，前提是当前干预措施得以维持并适应新出现流行病学转变。
分解分析强调了中国育龄女性HCV控制与全球趋势相比的显著成功，展示针对性公共卫生策略如何抵消人口压力。虽然许多国家——尤其低中收入国家——因人口增长和老龄化面临HCV负担上升（占全球发病增加>200%），但中国1990年至2019年间该人群分别减少26,957例慢性和39,071例急性HCV病例，收益主要归因于包括预防扩展和DAA可及性在内的流行病学改善（贡献超过100%）。这一分歧凸显中国对该人群血液安全、减少危害和治疗基础设施的投资不仅中和了人口挑战（人口增长–57%影响），还实现了净下降，而全球死亡率因未缓解老龄化效应上升6,021例。两个关键政策洞见尤为突出：第一，中国育龄女性模式证明快速DAA扩展和预防可使疾病负担与人口趋势脱钩；第二，全球持续增加信号消除工作必须优先考虑年轻人群地区（需强化预防）和 aging cohorts 地区（需扩展治疗可及性）。中国育龄女性急性HCV降低中老龄化的58.6%贡献提示其干预有效保护了该人群中老年成人——对老龄化驱动负担上升国家的教训。这些结果支持差异化策略：人口密集地区需加强一级预防，老龄化社会需整合筛查/治疗项目以复制中国将该人群人口逆风转化为流行病学收益的成功。
研究结论部分指出，1990年至2021年中国育龄女性HCV相关疾病负担指标总体呈下降趋势。但由于人口基数大、该人群现存感染人数多、诊断率和治疗覆盖率仍相对较低，中国在实现WHO“2030年消除HCV公共卫生危害”目标方面仍面临重大挑战。目前需采取有效措施改善该人群HCV相关肝病（尤其HCV所致肝癌）的诊疗可及性，优化诊疗模式以减轻该人群患者经济负担。未来研究应聚焦探索中国育龄女性HCV相关肝病死亡危险因素，为该人群精准防控策略制定提供科学依据。该研究方向的推进将对中国育龄女性HCV消除目标的实现发挥重要作用。
