基于序列的药物靶点结合位点预训练能够检测隐藏的结合口袋，并提升结合亲和力及动力学预测的准确性

《Journal of Cheminformatics》：Sequence-based drug-target binding site pre-training enables cryptic pocket detection and improves binding affinity and kinetics prediction

　　

摘要

准确表征蛋白质-配体结合特性（如结合位点、亲和力和动力学）对于加速药物发现至关重要。然而，许多现有的计算方法存在关键局限性，包括综合数据库的整合不足、蛋白质结构动力学的表示不够充分以及微观尺度蛋白质-配体相互作用的建模不完整。为了解决这些挑战，我们提出了ProMoNet，这是一个基于序列的预训练和微调框架，用于提升蛋白质-配体结合特性的预测能力。ProMoNet利用蛋白质和分子基础模型来扩展数据覆盖范围并增加多样性。它还引入了一种基于蛋白质-配体结合位点预测的预训练策略，该策略将蛋白质和配体层面的表示联系起来，以支持涉及蛋白质-配体复合物的下游预测任务。我们的预训练模块能够有效模拟微观尺度的蛋白质-配体相互作用，并捕捉蛋白质的动态特性（包括结合位点的隐蔽性），而无需依赖三维结构输入。值得注意的是，该模块在识别暴露和隐蔽的结合位点方面超越或达到了现有基于结构的方法的水平，同时保持了高效率。随后，我们的微调模块将预训练的知识高效地应用到下游任务中，如结合亲和力和结合动力学预测，从而实现了更优的性能。ProMoNet在多项任务中的出色表现和高效性凸显了其在药物发现领域的广泛应用潜力。

科学贡献我们提出了ProMoNet，这是一个基于序列的预训练和微调框架，用于预测蛋白质-配体结合特性，其中蛋白质-配体结合位点预测被作为预训练策略，以连接独立的蛋白质和配体层面的表示，从而支持下游的复杂任务。我们设计了两个专用模块：一个预训练模块用于模拟微观尺度的蛋白质-配体相互作用并捕捉蛋白质动态；另一个微调模块则用于将预训练的表示高效整合到下游任务中。即使与基于结构的方法相比，ProMoNet在识别暴露和隐蔽的结合位点方面也达到了最先进的水准，并在结合亲和力和动力学预测方面取得了更优的结果，使其成为药物发现领域的一个有前景的工具。

准确表征蛋白质-配体结合特性（如结合位点、亲和力和动力学）对于加速药物发现至关重要。然而，许多现有的计算方法存在关键局限性，包括综合数据库的整合不足、蛋白质结构动力学的表示不够充分以及微观尺度蛋白质-配体相互作用的建模不完整。为了解决这些挑战，我们提出了ProMoNet，这是一个基于序列的预训练和微调框架，用于提升蛋白质-配体结合特性的预测能力。ProMoNet利用蛋白质和分子基础模型来扩展数据覆盖范围并增加多样性。它还引入了一种基于蛋白质-配体结合位点预测的预训练策略，该策略将蛋白质和配体层面的表示联系起来，以支持涉及蛋白质-配体复合物的下游预测任务。我们的预训练模块能够有效模拟微观尺度的蛋白质-配体相互作用，并捕捉蛋白质的动态特性（包括结合位点的隐蔽性），而无需依赖三维结构输入。值得注意的是，该模块在识别暴露和隐蔽的结合位点方面超越或达到了现有基于结构的方法的水平，同时保持了高效率。随后，我们的微调模块将预训练的知识高效地应用到下游任务中，如结合亲和力和结合动力学预测，从而实现了更优的性能。ProMoNet在多项任务中的出色表现和高效性凸显了其在药物发现领域的广泛应用潜力。

科学贡献我们提出了ProMoNet，这是一个基于序列的预训练和微调框架，用于预测蛋白质-配体结合特性，其中蛋白质-配体结合位点预测被作为预训练策略，以连接独立的蛋白质和配体层面的表示，从而支持下游的复杂任务。我们设计了两个专用模块：一个预训练模块用于模拟微观尺度的蛋白质-配体相互作用并捕捉蛋白质动态；另一个微调模块用于将预训练的表示高效整合到下游任务中。即使与基于结构的方法相比，ProMoNet在识别暴露和隐蔽的结合位点方面也达到了最先进的水准，并在结合亲和力和动力学预测方面取得了更优的结果，使其成为药物发现领域的一个有前景的工具。