《npj Flexible Electronics》：A wireless, position-insensitive electrical stimulation platform with adequate and configurable parameters for diverse therapeutic applications
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无线电刺激可通过无线递送的电脉冲精确调控组织活动，为组织修复和多种病理性疾病治疗提供一种微创策略。然而，现有无线刺激器普遍存在输出电压低、对准要求严格以及面向特定疾病定制设计等问题，从而限制了其适应性。研究人员提出了一种无线、无电池电刺激系统，该系统具有位置失
无线电刺激可通过无线递送的电脉冲精确调控组织活动，为组织修复和多种病理性疾病治疗提供一种微创策略。然而，现有无线刺激器普遍存在输出电压低、对准要求严格以及面向特定疾病定制设计等问题，从而限制了其适应性。研究人员提出了一种无线、无电池电刺激系统，该系统具有位置失配耐受性、高电压输出能力以及适用于多种治疗场景的广泛可配置参数。该系统利用感应耦合和策略性射频（RF）电路设计，可提供高达15 V峰峰值的刺激电压，并在显著空间和角度失配条件下保持输出稳定（±3 V），包括横向±18 mm、纵向±15 mm以及角度±40°的偏移。该系统还提供可配置的刺激参数，包括幅值（mV至约10 V）、频率（Hz–kHz）和占空比（1–99%）。研究人员在两种具有代表性的刺激治疗场景中验证了其有效性，即表皮创面愈合和周围神经再生。体外研究显示，该系统可增强相关细胞类型的增殖、迁移和神经突延伸；体内实验则表明，在4周内，创面愈合速度提高约25%，神经再生改善约40%，且未观察到明显不良反应。这些发现确立了该系统作为一种通用型、高性能且具成本效益的下一代无线生物电子治疗解决方案的潜力。
该论文发表于《npj Flexible Electronics》，报道了一种面向多种治疗应用的无线、无电池、位置不敏感电刺激平台。研究背景在于，电刺激作为一种通过电脉冲调控生物组织活性的生物电子技术，已广泛应用于疼痛管理、功能康复、组织再生、心脏起搏和靶向给药等领域，尤其在促进创面修复和神经损伤恢复方面显示出重要潜力。然而，电刺激治疗的持续临床应用长期受限于供能方式。传统有线系统虽能稳定供电，但会限制患者活动并增加感染风险；电池供电装置虽改善了便携性，却面临体积较大和维护复杂等问题。为解决这些不足，研究领域已发展出多类无线无电池刺激技术，包括基于电磁共振、机电转换和光电转换的方案，其中近场感应耦合因具备较低生物副作用、适配柔性印刷电路板（FPCB）和集成电路（IC）制造工艺、易于规模化制备等优势而受到重视。
尽管如此，感应耦合刺激系统仍存在若干关键瓶颈。首先，器件小型化、能量传输效率和最佳刺激频率之间存在基础性权衡：当线圈缩小至适于穿戴或植入的厘米级尺度后，电感和耦合效率下降，导致输出电压不足；同时，小型线圈常工作于MHz量级共振频率，而治疗所需刺激频率通常位于数Hz至数百Hz区间。其次，此类系统对发射端与接收端的空间对准高度敏感，微小位置偏移即可显著削弱输出功率，导致治疗结果不稳定。再次，现有多数装置参数控制能力有限，难以满足不同疾病、不同个体间差异显著的刺激需求。因此，开发兼具高输出、抗失配和参数广泛可调特性的通用型无线刺激平台具有明确必要性。
围绕上述问题，研究人员设计了一种基于感应耦合的无线电刺激系统。系统由外部信号发射器与紧凑柔性的无电池刺激器组成，刺激器内部集成电压倍增器、电压调节器和振荡器三个核心功能模块。研究的核心结论是：通过策略性射频（RF）电路架构，系统可在较大空间和角度失配下实现稳定输出，同时提供足够高的刺激电压和宽范围可配置参数，从而适配多种治疗应用。研究进一步在表皮创面愈合和周围神经损伤修复两个代表性模型中验证了其生物学有效性，显示出促进细胞增殖迁移、增强神经突生长、加快创面闭合及改善神经功能恢复的综合优势。该工作的重要意义在于提出了一种具有通用性、成本效益和转化潜力的无线生物电子治疗平台，为下一代柔性电刺激系统的发展提供了技术基础。
主要技术方法概括如下：研究人员采用感应耦合无线供能策略，结合电压倍增、电压稳压和555定时器振荡电路构建柔性刺激器，并利用Ansys Maxwell与HFSS进行电磁场、阻抗及功率传输仿真，使用矢量网络分析仪和示波器完成电学表征。生物学验证包括3T3、293T、PC12细胞及新生SD大鼠背根神经节（DRG）体外实验，以及成年雄性SD大鼠皮肤切除创面模型和坐骨神经压迫损伤模型体内实验，结合活/死染色、免疫荧光、H&E染色、Masson染色、热成像和坐骨神经功能指数（SFI）评估安全性与疗效。
Design and characterization of the wireless electrical stimulation system
研究人员首先建立了系统总体架构，包括外部发射器和可穿戴/可植入柔性刺激器，并以感应电磁耦合实现无线能量传输。针对传统感应耦合系统输出电压不足、工作距离有限和对位要求严格的问题，研究在接收端引入电压倍增器和电压调节器。电学测试表明，人体组织由于磁导率近似为1，对周围电磁场及感应耦合效率影响很小，因此系统在空气中、皮肤表面和植入状态下均能维持相近耦合强度。四级电压倍增器可将整流电压提高至普通整流器的4倍，从而显著提升最大刺激输出和有效工作距离；在维持±3 V输出条件下，最大工作距离增加约6 mm。进一步地，电压调节器可将由位置变化和线圈几何差异引起的输入波动转化为工作范围变化，而非输出电压变化，使系统在横向±18 mm、纵向15 mm及角度±40°失配下仍保持约±3 V稳定输出。与此同时，通过调节稳压器和振荡器中的电阻、电容参数，系统可实现刺激幅值1–7.5 V、峰峰值最高15 V，频率从数Hz到数kHz，占空比1%–99%的宽范围调控。由于配置了直流阻断电路，输出波形维持近零直流（DC）分量，有助于降低直流泄漏相关风险。该部分结果表明，研究人员成功构建了一个兼具高压输出、抗失配和参数可调能力的通用型无线刺激平台。
Biosafety examination and in-vitro electrical stimulation
在生物安全性方面，研究人员通过3T3小鼠成纤维细胞、293T肾上皮细胞和PC12嗜铬细胞的细胞毒性实验，评估器件材料与表面的细胞相容性。活/死染色显示，细胞在器件表面培养3、6、9 d后的存活率接近100%，与标准培养皿对照组无显著差异，提示器件无明显细胞毒性。进一步的体内生物相容性评价中，刺激器皮下植入大鼠4周后，周围皮肤组织中白细胞介素-6（IL-6）表达未见明显升高，说明局部免疫炎症反应轻微。开放场行为实验表明，无论器件佩戴于体表还是皮下植入，均未显著影响大鼠运动时长与轨迹，提示其物理负担较小。热学分析显示，连续无线刺激15 min期间植入局部温度仅升高1.2 °C左右，表明热损伤风险有限。研究还以发光二极管（LED）作为直观读出，证明器件在盐水浸泡和体内植入30 d后仍保持稳定输出，并结合波形测试、电极电阻测试、弯折测试及动态运动条件下的输出稳定性评估，验证了器件在生理相关环境中的可靠性。
在体外有效性验证方面，研究人员选择创面修复和神经再生两个模型。对于创面模型，采用3T3成纤维细胞进行每日10 min、5 V/cm、100 Hz、50%占空比的刺激处理。结果显示，电刺激显著增加细胞数量并增强划痕实验中的迁移能力，说明该刺激条件可促进成纤维细胞增殖和迁移。对于神经模型，研究采用PC12细胞和离体背根神经节（DRG），给予每日10 min、2 V/cm、20 Hz、10%占空比刺激。βIII-tubulin免疫荧光结果显示，刺激组PC12细胞和DRG神经元的神经突最大长度、突起面积及突触相关比例均显著升高，表明电刺激能够促进神经元结构发育和神经突延伸。这些体外结果为后续体内治疗实验提供了明确依据。
Wireless electrical stimulation therapy for epidermic injury
为验证体内促修复能力，研究人员建立了大鼠背部6 mm夹板式全层皮肤切除创面模型。该模型可减少皮肤收缩对愈合的干扰，更接近人类创面通过肉芽组织形成和再上皮化完成修复的过程。刺激组使用该无线刺激器进行治疗，电极分别接触创缘两侧；自愈组仅接受标准无菌敷料处理，另设正常皮肤组作为基线。刺激参数沿用体外实验条件，即5 V/cm、100 Hz、50%占空比，每次10 min，隔日一次。结果显示，与自愈组相比，刺激组创面形态改善更明显，创面面积缩小更快。组织学方面，恢复9 d后，刺激组H&E染色所见皮肤结构已接近正常组，而自愈组仍存在真皮修复不完全区域；Masson染色结果亦与此一致。皮肤厚度定量表明，刺激组达到接近正常组的组织厚度，而自愈组不足正常厚度的10%。从总体疗效看，刺激组约于第9天实现完全闭合，而自愈组约需11天，提示愈合速度提高约25%。
机制相关的免疫荧光分析进一步支持上述结论。IL-6作为炎症相关指标，在刺激组中的表达面积比与正常组接近，明显低于自愈组，说明电刺激有助于抑制持续性炎症或异常免疫激活。α-SMA作为肌成纤维细胞活化标志，在刺激组中表达最高，提示创面收缩和组织重建能力增强。CD31作为血管内皮相关标志，在刺激组同样明显升高，说明新生血管形成得到促进。综合来看，该无线刺激系统通过降低炎症水平、增强肌成纤维细胞活性和促进血管生成，加速了表皮损伤修复过程。
Wireless electrical stimulation for neurological injury
在神经损伤应用中，研究人员建立了大鼠坐骨神经压迫损伤模型，并将经聚二甲基硅氧烷（PDMS）封装的刺激器植入皮下，电极固定于损伤神经近端和远端。治疗时，仅需将外部发射器置于植入区域上方皮肤附近，即可通过无线方式提供刺激能量，且无需精确对准即可维持稳定输出。刺激组以2 V/cm、20 Hz、10%占空比进行隔日10 min治疗，持续4周；自愈组仅造模不刺激；正常组作为健康对照。损伤部位免疫荧光结果显示，刺激组S100和βIII-tubulin表达面积比分别达到110.61 ± 18.58%和116.22 ± 14.19%，与正常组接近，而自愈组仅分别为28.73 ± 16.03%和26.06 ± 2.68%。这一结果表明，电刺激可显著促进神经元和胶质细胞相关组织成分恢复，从而推动损伤神经再生。甲苯胺蓝染色结果亦对神经修复改善提供了支持。
由于坐骨神经损伤会导致生物电信号传导中断并引发肌肉失神经支配，研究人员进一步评估腓肠肌继发性萎缩情况。Masson染色及肌纤维面积分析显示，刺激治疗显著增加再生肌纤维面积，减轻失神经导致的肌肉退变；腓肠肌湿重下降幅度也明显小于自愈组，说明电刺激在尚未完全恢复神经支配的条件下，仍可较好保护肌肉结构。功能学评价采用坐骨神经功能指数（SFI）。结果表明，刺激组在整个治疗过程中SFI持续优于自愈组，4周后达到?41.24 ± 6.61，而自愈组为?69.11 ± 4.02，功能恢复改善约40%。足印与足部外观观察进一步显示，刺激组接近正常大鼠的趾间张开和足底着地状态，而自愈组仍存在异常着地。该部分结果证明，该系统不仅能够促进周围神经组织再生，还能够改善运动功能恢复，体现出明确治疗潜力。
讨论部分总结
讨论部分指出，该研究构建了一种可靠、通用且多功能的无线无电池电刺激平台，其核心优势包括：最高15 V峰峰值的高电压输出、在实用空间范围内实现与位置对准无关的稳定工作，以及覆盖Hz至kHz频率、mV至近10 V幅值和1%–99%占空比的广泛参数配置能力。研究已通过细胞和动物实验验证其无明显细胞毒性、无显著热损伤、无明显运动负担，并在表皮创面修复和周围神经损伤修复中获得积极疗效。作者同时明确指出，该装置目前仍属于概念验证原型，尚非可直接临床部署的植入式医疗器械。论文提出的后续方向包括：优化电极材料、几何形态和组织-电极界面，系统分析不同组织条件下的阻抗特征；在更复杂、非线性和时变负载条件下评估刺激性能；开展更长时间尺度的植入生物相容性与器件完整性研究；引入低功耗可编程时序核心和输出级可编程元件，以实现参数原位动态调节；探索更柔软、可拉伸的基底和导体材料以提升力学鲁棒性与生物相容性；结合高磁导率材料和其他稳压策略进一步提高传输效率和调压范围。整体而言，讨论部分强调了该平台作为未来广谱生物电子治疗系统的技术潜力与转化前景。
研究结论翻译：
研究人员开发了一种可靠且多功能的无线、无电池电刺激平台，以满足多样化治疗需求。通过策略性设计的射频（RF）电路，该刺激器具备数项关键优势：其一，最高可达15 V峰峰值的高电压输出，足以满足多种应用需求；其二，与对准无关的工作特性，可在实际空间范围内确保刺激性能的一致性和可靠性；其三，具有广泛可配置的参数空间，频率范围覆盖Hz至kHz，幅值覆盖毫伏至接近10 V，占空比覆盖1%至99%。这些特征使刺激器能够稳定且精确地向目标部位递送刺激脉冲，更重要的是，为广泛治疗场景提供了一种具有成本效益的通用解决方案。研究已验证该刺激器的生物相容性与生物安全性，证实其不存在细胞毒性、热损伤或明显物理负担。研究还在两种代表性场景中证实了其适用性，即表皮创面愈合和周围神经修复。体外刺激实验显示，3T3成纤维细胞的增殖和迁移增强，PC12神经元细胞和离体神经元簇的神经突延伸得到促进。体内研究进一步证实，在夹板式切除创面模型中，刺激可使创面愈合加快约25%；在坐骨神经损伤模型中，功能恢复改善约40%。
