SIRT5介导的HSDL2去琥珀酰化作用通过破坏线粒体TRAP1蛋白，进而促进糖尿病相关的认知功能障碍

《Cell Biology and Toxicology》：SIRT5-mediated HSDL2 desuccinylation promotes diabetic-associated cognitive dysfunction via disrupting mitochondrial TRAP1

　　

摘要

糖尿病相关认知功能障碍（DACD）是糖尿病的一种严重并发症，其特征是海马神经元的线粒体功能障碍，但其确切的分子机制仍不明确。本研究发现，羟基类固醇脱氢酶2（HSDL2）是一种在DACD模型中显著上调的关键线粒体相关蛋白。敲低HSDL2可改善DACD小鼠的认知障碍、突触丢失和神经元凋亡。机制研究表明，HSDL2通过下调TNF受体相关蛋白1（TRAP1）来促进线粒体功能障碍和神经元凋亡。此外，HSDL2还被证实是去琥珀酰化酶SIRT5的一种新底物。SIRT5在HSDL2的K42位点对其进行去琥珀酰化处理，从而稳定其蛋白结构，使其表达上调。重要的是，SIRT5在DACD患者中表达升高，敲低SIRT5可减轻海马损伤和认知功能障碍。本研究揭示了DACD发病机制中的一个新调控轴——SIRT5/HSDL2/TRAP1轴：SIRT5的表达上调导致HSDL2的去琥珀酰化和稳定，进而通过下调TRAP1来促进线粒体功能障碍和认知能力下降。