CerS6通过抑制依赖BNIP3的线粒体自噬和激活mtDNA–STING/NLRP3通路，在急性肺损伤中调控线粒体与免疫系统的相互作用

《Cellular and Molecular Life Sciences》：CerS6 orchestrates mitochondrial–immune crosstalk via BNIP3-dependent mitophagy suppression and mtDNA–STING/NLRP3 activation in acute lung injury

　　

摘要

急性肺损伤（ALI）的特征是II型肺泡上皮细胞（AT2细胞）的肺泡上皮屏障功能受损和线粒体功能障碍。鞘脂代谢中的关键酶——神经酰胺合成酶6（CerS6），负责生成C16:0神经酰胺，此前尚未被证实与ALI有关。本研究揭示，在脂多糖（LPS）和盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的ALI过程中，AT2细胞中的CerS6表达显著上调。在ALI小鼠模型中，特异性敲除CerS6可以减轻细胞凋亡、炎症、氧化应激和屏障破坏，同时保持线粒体功能。机制上，CerS6直接与线粒体自噬受体BNIP3相互作用，干扰其与其他蛋白的结合，从而抑制线粒体自噬。线粒体清除机制的受损导致mtDNA释放到细胞质中，并激活STING/NLRP3信号通路。RNA-Seq进一步证实，CerS6下调可抑制STING/NLRP3通路并上调BNIP3表达。值得注意的是，CerS6的代谢产物C16:0神经酰胺也参与了这些效应，强调了鞘脂代谢在连接线粒体应激与先天免疫激活中的关键作用。总之，本研究确立CerS6是急性肺损伤中线粒体功能障碍和氧化还原失衡的核心驱动因素，并表明CerS6和C16:0神经酰胺可能成为潜在的治疗靶点。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

急性肺损伤（ALI）的特征是II型肺泡上皮细胞（AT2细胞）的肺泡上皮屏障功能受损和线粒体功能障碍。鞘脂代谢中的关键酶——神经酰胺合成酶6（CerS6），负责生成C16:0神经酰胺，此前尚未被证实与ALI有关。本研究揭示，在脂多糖（LPS）和盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的ALI过程中，AT2细胞中的CerS6表达显著上调。在ALI小鼠模型中，特异性敲除CerS6可以减轻细胞凋亡、炎症、氧化应激和屏障破坏，同时保持线粒体功能。机制上，CerS6直接与线粒体自噬受体BNIP3相互作用，干扰其与其他蛋白的结合，从而抑制线粒体自噬。线粒体清除机制的受损导致mtDNA释放到细胞质中，并激活STING/NLRP3信号通路。RNA-Seq进一步证实，CerS6下调可抑制STING/NLRP3通路并上调BNIP3表达。值得注意的是，CerS6的代谢产物C16:0神经酰胺也参与了这些效应，强调了鞘脂代谢在连接线粒体应激与先天免疫激活中的关键作用。总之，本研究确立CerS6是急性肺损伤中线粒体功能障碍和氧化还原失衡的核心驱动因素，并表明CerS6和C16:0神经酰胺可能成为潜在的治疗靶点。

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