综述：2型糖尿病患者胰腺内脂肪沉积的疾病负担及肥胖的作用：一项系统评价与荟萃分析

《Current Obesity Reports》：Burden of Intrapancreatic Fat Deposition in Type 2 Diabetes and the Role of Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：越来越多的证据支持高胰腺内脂肪沉积（intrapancreatic fat deposition, IPFD）在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）发病机制中的作用；然而，该关联的幅度及其受体重指数（body mass index, BMI）、肝脏脂肪含量（liver fat content, LFC）和年龄影响的程度仍不确定。 目的：定量评估经磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）测量的T2DM患者IPFD水平，并探究导致研究间异质性的研究层面因素。 方法：研究人员系统检索PubMed和Embase数据库，纳入比较MRI测量IPFD的T2DM患者与非糖尿病对照的观察性研究，排除采用人工智能模型量化IPFD的研究。采用限制性最大似然法结合Hartung-Knapp校正估算合并标准化均数差（standardized mean difference, SMD）。通过亚组分析、Meta回归和敏感性分析探索异质性来源。 结果：共纳入30项研究（n=3980）。T2DM患者的IPFD显著高于非糖尿病对照（SMD 1.13，95% CI 0.74~1.51）；按胰腺区域、MRI技术、地理区域、样本量和偏倚风险分层后，差异无统计学意义。在多变量模型中，BMI是唯一持续存在的调节协变量，且在调整BMI、LFC和年龄后，T2DM患者的IPFD升高仍然显著（截距=0.797，p=0.010，错误发现率校正后p=0.018）。高级异质性分析未发现结构性异常值，多次敏感性分析中合并效应量保持一致。 结论：T2DM与MRI量化的IPFD显著升高相关，且该关联独立于研究层面的BMI、LFC和年龄差异。尽管无法推断因果关系，但研究结果支持IPFD可能参与T2DM潜在机制的假说，同时提示高IPFD可能作为一种代谢特征标志，在风险分层和治疗靶点开发方面具有潜在意义。

引言

胰腺内脂肪沉积（IPFD）已成为异位脂肪蓄积的重要组分，是系统性代谢功能障碍的潜在驱动因素，其影响已超越经典的肝脏和内脏脂肪蓄积位点。过去十年中，随着多器官异位脂肪负荷影像学表征技术的进步，IPFD受到越来越多的科学关注。正常胰腺含有少量脂肪，但过量IPFD与β细胞功能障碍、胰岛素抵抗及胰岛微环境改变密切相关。此外，纵向队列研究表明，过量IPFD与T2DM发病风险升高独立相关。

研究IPFD的关键挑战在于其在T2DM中的生物学负担仍不明确，尤其是自然病程中IPFD的升高幅度尚未确定。既往荟萃分析多聚焦于风险比或优势比，其结果高度依赖成像方式和IPFD过量的界定阈值。经腹和内镜超声操作者依赖性高、定性为主，可靠性不足；计算机断层扫描仅能通过X线衰减值间接估算IPFD；磁共振波谱（MRS）虽可直接量化IPFD，但易受体素放置误差和周围内脏脂肪的部分容积效应干扰。相比之下，化学位移编码磁共振成像（MRI）可定量评估质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF），是目前验证充分、广泛应用的IPFD无创定量方法，能够客观比较T2DM患者与非糖尿病对照的IPFD差异，为干预策略开发提供依据。另一个未被充分探讨的因素是肥胖对IPFD与T2DM关系的调节作用，目前尚无系统研究严格评估肥胖对该关联的调控效应，其他潜在影响因素亦缺乏系统分析。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析量化T2DM患者的IPFD升高幅度，并进一步分析肥胖及其他潜在因素的贡献。

方法

数据来源与检索：本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）和《流行病学观察性研究荟萃分析》（MOOSE）指南，研究方案前瞻性注册于国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO，编号CRD420251208380）。研究人员系统检索PubMed和Embase数据库，检索时限从建库至2025年11月15日，同时手动筛查参考文献与相关综述以补充潜在合格研究。

纳入标准：研究需为观察性设计，纳入经确诊的T2DM患者，采用化学位移编码MRI（如Dixon、PDFF）定量评估IPFD，并提供足够数据计算T2DM患者与非糖尿病对照的IPFD差异。非糖尿病对照定义为无糖尿病及糖尿病前期个体。排除干预性研究、采用人工智能量化IPFD的研究、采用H¹-MRS量化IPFD的研究、会议摘要、特定人群研究（如儿童、妊娠期糖尿病、急性胰腺炎后人群）、非原创性文献（指南、社论、综述）及总样本量<20的研究。同一队列的多篇报告仅纳入最全面的一篇以避免重复。

数据提取与偏倚风险评估：两名研究人员独立使用标准化表格提取数据，包括研究特征（第一作者、发表年份、地区、研究年份、场景/人群、MRI参数、T2DM诊断标准）、人群特征（样本量、年龄、性别、BMI、LFC、HbA1c水平）及结局指标。无体积加权全胰腺IPFD数据采用胰头、体、尾三个感兴趣区（ROI）均值估算；单一ROI数据仅用于对应亚组分析；图表数据采用WebPlotDigitizer v4.2提取。两名研究人员采用纽卡斯尔-渥太华量表独立评估研究偏倚风险，分歧由第三人裁决，通过漏斗图不对称视觉检查评估发表偏倚。

结局指标：主要结局为T2DM患者与非糖尿病对照的IPFD标准化均数差（SMD），同时估算平均差（MD）以提高临床可解释性。

数据合成与统计分析：所有分析采用R软件（v4.4.0，“meta”“metafor”包）完成。采用限制性最大似然法（REML）结合Hartung-Knapp校正估算合并SMD/MD及95%置信区间（CI）。通过τ²和I²统计量评估异质性。亚组分析按胰腺区域、MRI技术、地理区域、样本量、偏倚风险分层。单变量Meta回归以SMD IPFD为因变量，年龄、BMI、LFC及女性比例为自变量；多变量Meta回归采用预设模型（模型1：SMD BMI + SMD 年龄；模型2：SMD BMI + SMD LFC；模型3：SMD BMI + SMD 年龄 + SMD LFC），采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正多重检验。通过图形化异质性展示（GOSH）分析和密度聚类（DBSCAN）识别异质性结构，开展非肥胖人群敏感性分析及留一法敏感性分析。

结果

检索结果：初检获得2837条记录，去重后2439篇进入标题摘要筛选，166篇进入全文评估，最终纳入30项研究（共3980例参与者）。

纳入研究特征：90%为横断面设计，90%在医院或临床场景开展，60%来自亚洲地区。多数研究（86.7%）报告全胰腺IPFD，其余报告区域特异性IPFD。12项研究纽卡斯尔-渥太华量表评分提示低偏倚风险。

胰腺内脂肪沉积的疾病负担：总体分析显示，T2DM患者IPFD显著高于非糖尿病对照（SMD 1.13，95% CI 0.74~1.51，p<0.0001），存在显著异质性（I²=89.8%，τ²=0.81）；绝对IPFD差值合并MD为3.86%（95% CI 2.76~4.96，p<0.0001）。GOSH分析显示异质性呈连续分布，无离散异常值；DBSCAN识别出1个主导同质簇（占98.6%），留一法敏感性分析及限制于主导簇的事后分析均未改变合并效应量。

肥胖的影响：限制于平均非肥胖人群的敏感性分析显示，T2DM患者IPFD仍显著高于对照（SMD 1.27，95% CI 0.55~1.99，p=0.0025）。单变量Meta回归中，SMD BMI显著相关（系数=0.473，95% CI 0.284~0.662，p<0.0001），解释64.9%的异质性；多变量模型中SMD BMI仍保持显著，解释约80%的异质性。调整BMI、LFC和年龄后，IPFD的残余升高仍然显著（截距=0.797，p=0.010，FDR校正后p=0.018）。

其他因素的影响：亚组分析显示，按胰腺区域、MRI技术、地理区域、样本量、偏倚风险分层后，IPFD差异均无统计学意义。漏斗图视觉检查呈轻度不对称。

讨论

本研究发现T2DM患者MRI量化的IPFD较对照升高1.13个标准差，且该关联独立于肥胖、肝脏脂肪含量和年龄。这一结果与PANcreatic Disease Originating from intRa-pancreatic fAt（PANDORA）假说一致，即高IPFD在T2DM发病中起因果作用，并得到纵向队列、孟德尔随机化及组织学研究的支持。IPFD的绝对升高幅度（3.86%）已远超既往提出的正常阈值，提示其作为代谢功能障碍早期标志的潜力。

研究优势包括：首次专门采用MRI量化T2DM与IPFD的关联，排除了AI和MRS技术的局限性；样本覆盖多个人群，采用严格纳入标准确保测量一致性；综合运用多种方法全面评估异质性；通过SMD实现不同MRI协议结果的可比性；多变量Meta回归系统分析了BMI、LFC和年龄的贡献。

局限性主要包括：观察性设计无法推断因果关系；研究层面Meta回归无法替代个体层面分析；临床变量（如血糖控制、病程、用药）报告不全；多数研究为临床场景，外推性受限；部分研究样本量较小。

临床意义上，本研究支持过量IPFD作为T2DM的稳健代谢特征，未来或可纳入心血管代谢表型分型与风险分层体系，但尚不支持常规临床应用。干预研究提示降糖治疗、减重手术及生活方式干预可降低IPFD，其机制可能与减轻脂毒性、改善β细胞功能相关，为T2DM的可逆性提供了生物学依据。

未来研究方向包括：开展纵向研究明确IPFD在T2DM自然病程中的动态变化；将IPFD作为代谢疾病临床试验的影像终点；阐明IPFD与全身代谢功能障碍的生物学通路；推动MRI量化IPFD的协议标准化；探索IPFD作为多器官异位脂肪负荷组分的预后价值。

结论

本系统评价与荟萃分析全面量化了T2DM与MRI测量IPFD的关联，证实高IPFD是T2DM的独立代谢特征，不受肥胖和肝脏脂肪变性的影响。识别IPFD相关的胰腺结构性改变，有助于将T2DM重新理解为一种不仅涉及胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，还具有可客观测量的胰腺形态学底物的疾病，这对T2DM的预防、风险分层及治疗靶点开发具有重要启示。