《Documenta Ophthalmologica》：Clinical endpoints special session, ISCEV 2025, Utrecht
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本报告总结了2025年在荷兰乌得勒支Tivoli Vredenburg会议中心举办的第62届国际临床视觉电生理学学会（ISCEV）年会期间的“临床终点专题会”。该专题会汇聚了临床医师、监管机构代表、产业界代表及患者代表，共同探讨遗传性视网膜病（IRDs）临床试
本报告总结了2025年在荷兰乌得勒支Tivoli Vredenburg会议中心举办的第62届国际临床视觉电生理学学会（ISCEV）年会期间的“临床终点专题会”。该专题会汇聚了临床医师、监管机构代表、产业界代表及患者代表，共同探讨遗传性视网膜病（IRDs）临床试验中临床终点的现状。讨论内容涵盖现有终点的充分性、疾病异质性带来的挑战、监管机构的预期、实际操作的可行性以及患者的视角。会议强调需要将新兴终点锚定到具有临床意义的结局指标上，并尽可能降低受试者的评估负担。
引言
随着针对RPE65相关遗传性视网膜病（IRD）的基因治疗药物voretigene neparvovec-rzyl（商品名Luxturna?）的成功获批，旨在恢复IRDs患者视力的新型疗法研发数量显著增加。目前，基因治疗、光遗传学、药物干预及再生医学等领域的数十项临床试验正在进行中。这一快速发展对监管机构（如美国食品药品监督管理局FDA和欧洲药品管理局EMA）所认可的生物标志物与临床终点体系提出了挑战。传统公认的主要终点，如最佳矫正视力（BCVA）或视野改善，在某些IRD治疗试验中可能无法准确反映视功能的改善或丧失的延缓。Luxturna?的成功获批部分得益于其创新性地采用了标准化的多亮度移动测试（MLMT?）作为主要终点。近期，基于影像学评估的光感受器丢失速率也被FDA接受为主要终点。临床医师、申办方、患者代表及监管机构均认识到并鼓励批准新的终点指标。
自1989年起，ISCEV持续制定并更新视觉电生理检查标准，包括多焦视网膜电图（mfERG）、全视野视网膜电图（ffERG）、眼电图（EOG）、图形视网膜电图（PERG）及视觉诱发电位（VEP）。近期，ISCEV还与成像与视野学会合作制定了全视野刺激试验（FST）的临床指南，并正在推进眼球震颤评估和全视野瞳孔光反射测量的临床指南制定工作。这些文件构成了临床实践与研究设计的基础，确立已验证终点的标准化已成为优先事项。随着新疗法进入临床试验，针对新终点、新模式及新方案的进一步研究势在必行。本次乌得勒支专题会旨在从国际化和包容性的视角审视IRD临床试验面临的挑战，并探讨通过现有及新兴终点和替代策略寻求解决方案的可能性。
现有终点的期望与不足
多位讲者探讨了终点的理想属性，指出其依赖于试验阶段及治疗预期（改善vs稳定或延缓进展）。终点应具备良好的临床相关性（与患者感知获益的有意义方面相关联）和测量学特性（准确性、可靠性、检测变化的敏感性、最小临床重要差值MCID）。终点应能区分健康与疾病或疾病不同阶段。从操作层面看，多中心研究要求各中心配备足够相似的设备，并对测试人员进行培训和认证，有时还需要设立中心阅片或解读机构。
会议广泛认同，最佳矫正视力（BCVA）并非适用于所有IRDs的最佳主要终点，例如在疾病进展晚期才影响中心视力的病种中。主要终点的选择必须与具体疾病相适应。次要终点旨在支持主要发现或提供额外信息，若试验未达到主要终点，次要终点不能作为疗效证明。统计分析假设及检验顺序应预先设定，以规避多重统计检验导致假阳性结果的风险。选择适当的IRD临床试验主要终点至关重要，不当的终点会造成巨大的时间与资金浪费，并对入组患者造成不道德的负担。虽然反映结构或解剖学指标的替代终点在经过充分验证后可被上市许可接受，但在罕见且进展缓慢的疾病环境中，纵向数据集的稳健验证工作极具挑战性。
超越终点的挑战
会议反映了IRDs疾病异质性的挑战——即便在单一基因型组内（如USH2A相关疾病），患者的症状组合及进展速度也存在显著差异。IRDs通常较为罕见，导致试验队列规模较小，加之基因型/表型异质性，使得通过群体统计学证实微小效应变得不切实际。不同的治疗预期（改善vs稳定或延缓进展）可能需要不同的评估策略。证实任何进展延缓都需要跨越数年的长期试验，并保持测量技术的一致性。遗传或种族差异可能限制试验结果的普适性。操作可行性可能限制研究设计和终点的选择，婴幼儿完成特定测试的可行性也可能成为招募入组的主要障碍，无论是否开发了适龄测试。
监管层面考量
全球有超过30家高质量的监管机构。本次会议讲者讨论了与FDA、日本药品医疗器械综合机构（PMDA）及EMA的互动。详细介绍了FDA深度参与旨在量化FST临床相关性的RUSH2A扩展研究的情况。
在日本，讨论了五项针对IRDs的III期临床试验，包括Luxturna?。鉴于全球报道的患者中白人占68%，经与PMDA讨论，同意开展针对日本患者的III期试验，以探究其在致病基因变异可能与其它种族存在差异的人群中的有效性与安全性。2017年，用于执行FST的Diagnosys LLC设备在日本获批为医疗器械，FST程序的标准化使用也被PMDA批准作为主要终点。基于四名日本患者的结果，Luxturna?于2023年在日本获批，并于2024年7月起纳入医保报销，同时强制要求收集获批后五年内所有接受治疗患者长达五年的安全性和有效性数据。
从EMA视角看，人用药品上市许可框架由欧盟立法、国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）指南及欧盟特定规则决定。在上市许可申请（MAA）评估中，必须权衡药品的获益证据与安全性问题，得出正向结论。因此，主要终点的选择至关重要，它提供了获益的主要证据。所选变量应能直接提供与试验主要目标最相关、最具说服力的证据，并反映该领域的公认规范。建议使用经过早期研究或已发表文献验证的可靠变量。主要变量必须有足够证据证明其能为符合入排标准的患病人群提供有效、可靠的测量指标，反映治疗带来的临床相关且重要的获益。确证性研究的主要终点应具有临床相关性，反映疾病负担，或作为预测疾病负担或后遗症的充分替代指标。还需要疗效持久性的证据，对于缓慢进展的疾病，提交两年的试验数据申请MAA后，还需收集上市后长期数据。数据收集和主要分析的时机应依据该疾病的探索性试验数据及自然病史确定。会议强调必须通过锚定患者关注的结局（如功能测试、患者报告结局PROs或获得的优质视觉生存年数）来理解主要终点的临床意义。功能稳定作为结局同样重要，EMA需要明确的定义，包括确立稳定性所需的随访时长。进一步提出的潜在结局包括视野计和微视野计评估的视觉敏感度及移动测试，监管批准的关键在于对测试的详细理解及其对目标人群的适配。
基于结构或解剖学发现的替代终点，必须通过理解替代终点与临床结局之间的生物学关系以及干预措施在该病症中的作用机制来严格确立其替代效力。干预措施引起的替代终点变化应能预测临床症状或功能结局的变化。通常需要多项试验来确立替代效力。讲者和现场听众均指出，替代终点在早期I/II期试验中最为有用，此时药物的功能靶点尚未完全明确。
不同监管机构对同一终点的结论可能不同。例如，两种针对地理萎缩（一种晚期干性年龄相关性黄斑变性）的疗法Syfovre?和Izervay?基于结构学终点（眼底自发荧光显示的病变面积）获得了FDA批准，但被EMA拒绝，因为EMA认为减缓病变生长并未给患者带来具有临床意义的获益。
患者的声音
患者代表Casper van Dijk，28岁，约16岁时首次出现夜间骑行困难等视力问题，经“大量检查”后被诊断为X连锁视网膜色素变性（RPGR基因突变）。成年后的2024年，他入组一项RPGR基因治疗试验并接受双眼治疗。他表示入组决定艰难，但最终认为阻止疾病进展的可能性大于风险。术后最初几周充满恐惧和压力，视力暂时不如术前，不确定手术是否成功，期间还需频繁返院进行大量随访测试。他认为这段时期充满了不确定性：手术成功了吗？视力会改善吗？改善会持久吗？
约一个月后，他的视力恢复到术前水平。随后仍需更多随访测试，他坦言这构成了负担。讨论中反复强调了重复评估的负担，包括测试天数、差旅时间和费用以及测试本身的繁重程度。虽然他认为每项测试都可完成，但整个访视过程令人疲惫，测试间增加休息时间会提高耐受性。当被问及哪项测试最能表征其视觉体验时，他表示不确定，但觉得迷宫导航最有趣，因为这与其他测试截然不同。他认为若能维持目前的视力水平直至余生即是成功；反之，若治疗最终失败，他将继续面对最终失明的现实。总体而言，他不后悔参加试验的决定。
访谈结束时，他对考虑入组试验的人建议：虽然他的体验良好，但他多年来一直规律就诊接受大量测试，对流程和预期非常熟悉；此外，与工作人员、技师和医生的沟通非常重要，有助于建立与团队的私人联系。
这次宝贵的访谈凸显了重复评估的负担，尤其是在进展缓慢的疾病治疗试验中需要长期参与的情况下。接受新疗法后的不确定性带来的情绪压力是额外的负担。对许多患者而言，视力稳定本身就是有价值的结局。
从产业界视角看，患者咨询委员会在确定结局指标中发挥着关键作用，有助于了解疾病对患者及其照护者的影响，从而塑造能够捕捉对患者个体有意义的改变的结局指标。
经过验证的患者报告结局（PROs），如密歇根视网膜变性问卷（MRDQ），可以捕捉对患者重要的功能领域。虽然其结果可能与客观测量指标（包括FST和（微）视野计）存在相关性，但仅靠相关性是不够的：监管机构需要知道FST等终点的变化量对患者意味着多大的临床意义，这需要基于锚定的方法来确定。
未来展望
与监管机构对话
美国（FDA）和日本（PMDA）的监管机构均愿意就终点选择和发展进行对话。EMA也有流程就如何生成关于药品获益与风险的稳健证据提供建议，并致力于开发包括新型生物标志物在内的新方法学。国际指南鼓励尽早与监管机构接触，特别是当研究包含被视为研究质量关键的新型终点时。
多个国际合作组织正致力于加速IRD治疗研发。其中之一是由美国抗盲基金会联盟成立的“IRD监管终点与试验设计（REDI）”工作组，旨在确定最佳的功能和结构测量指标，并与产业和监管机构合作，为IRD临床试验提出最佳终点建议。其代表性研究RUSH2A描述了USH2A相关视网膜变性的自然病史，并评估了临床试验测量的适用性，确定FST具有良好的测量学特性，且敏感、施测相对快捷、地板效应有限。在FDA的建议下，当前的RUSH2A扩展研究旨在量化FST的最小临床重要差值（MCID），并确定特定的FST变化能预测多少具有临床意义的“锚点”变化。候选锚点测试包括MLMT?或经过验证的PRO评估。
纳入患者声音
将患者声音更深入地融入试验设计被确定为优先事项，这既是伦理要求也是科学需要，正如国际指南所强调的那样。
有前景的新兴终点
除FST、微视野计、低亮度视力和MRDQ外，还讨论了其他几个潜在的终点。例如，一项针对RLBP1视网膜营养不良（伴有严重暗适应延迟）的I/II期基因治疗试验选择了暗适应视网膜敏感度测试作为主要终点，且暗适应动力学显示出治疗后视杆功能的详细局部挽救证据。电诱发反应（EER）可兴奋无功能的视感受器并诱导产生“闪光”视觉诱发电位（VEP），可能有助于监测晚期疾病患者的病情。基于虚拟现实（VR）的移动测试可能是厂商专有MLMT?的低成本替代方案。黄素蛋白荧光成像作为一种生物标志物，显示出与线粒体应激相关的证据，可能在结构改变显现之前提供退行性变减缓的早期信号。这些均在会议中被讨论，但并不构成监管层面的认可。
有前景的方法
对于罕见病和异质性表型，个体化评估而非群体效应可能有利于治疗研发。在患者数量极为有限且难以达到常规统计学显著性的情况下，EMA提供了关于特殊情况和小人群的指导。如果目标是阻止或延缓进展，长期随访可能是有效的。基于锚定的分析对于定义MCID至关重要，这需要理解测量的变异性和相关性。例如，“遗传性视网膜营养不良患者的重测信度（REPEAT）”研究量化了FST的信度及其与MRDQ的相关性，这是锚定分析的关键基础工作。整合结构数据、功能数据和PROs的复合指数也被强调为潜在的发展方向。
结论
针对主要影响暗环境下视力的IRDs创新疗法的发展，对当前临床试验中公认的结局指标提出了挑战。患者的声音提醒我们，保存或改善视杆细胞介导的视力与视锥细胞介导的视力均是值得期待的结局。包括FST在内的多种测试可能比目前监管机构接受的终点更适合作为主要终点。为了患者的最大利益，申办方应尽早与监管机构及其他利益相关者（如研究人员和临床医生）接触，优化试验设计，最大限度地提高将有效疗法推向市场的机会。2025年在乌得勒支举办的ISCEV年会为讨论这些问题提供了恰当时机。
