《Drugs》：Efficacy and Safety of SPH3127 Tablet, a Novel Direct Renin Inhibitor, in Patients with Mild-to-Moderate Essential Hypertension: A Phase III Randomised Trial
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目的：评估sitokiren（SPH3127）片在轻中度原发性高血压患者中相较于缬沙坦胶囊的疗效与安全性。方法：本研究为多中心、随机、双盲、平行组III期临床试验，分为两个阶段。第一阶段将符合条件的患者按1:1:1:1随机分配至SPH3127片50 mg、10
目的：评估sitokiren（SPH3127）片在轻中度原发性高血压患者中相较于缬沙坦胶囊的疗效与安全性。方法：本研究为多中心、随机、双盲、平行组III期临床试验，分为两个阶段。第一阶段将符合条件的患者按1:1:1:1随机分配至SPH3127片50 mg、100 mg、200 mg组或缬沙坦80 mg组，每日一次（QD），持续12周。第二阶段依据第一阶段结果选定剂量，将患者随机分配至SPH3127片100 mg组或缬沙坦80 mg组，QD治疗12周。主要终点为第12周坐位舒张压（msDBP）较基线的变化。安全性指标包括所有不良事件，探索性指标包括SPH3127血药浓度及其暴露量与肾素抑制水平、临床疗效及不良事件的相关性。结果：第一阶段纳入189例患者，随机化129例，其中SPH3127 100 mg组在第12周msDBP降幅最大（-8.17±5.90 mmHg），血浆肾素活性（PRA）抑制率达83%，被选入第二阶段。第二阶段筛选1260例，随机化828例（SPH3127组413例，缬沙坦组415例）。按治疗策略分析，第12周msDBP变化的最小二乘均值（LSM±标准误SE）分别为5.97±0.41 mmHg与6.32±0.41 mmHg，组间差异-0.35 mmHg（95%CI：-1.48～0.78，p=0.005）；假设策略分析分别为5.95±0.41 mmHg与6.31±0.42 mmHg，差异-0.36 mmHg（95%CI：-1.51～0.78，p=0.006），均达到非劣效性标准（下限>-1.83 mmHg）。安全性方面，治疗期间SPH3127组与缬沙坦组的治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为61.1%和56.2%，药物不良反应（ADR）发生率为8.3%和10.0%，严重不良事件（SAE）共10例，均与试验药物无关。结论：口服SPH3127片100 mg QD在成人轻中度原发性高血压患者中有效且安全。试验注册号：NCT05359068。
研究背景与意义
高血压是全球重大公共卫生挑战，全球成人患病率约31.1%，中国约有2.45亿患者，但血压控制率仅16.8%。目前一线降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类利尿剂及β受体阻滞剂，但ACEI与ARB作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）下游，易致血浆肾素活性代偿性升高，阻断不完全；CCB、利尿剂及β受体阻滞剂则有特定不良反应谱。直接肾素抑制剂（DRI）靶向RAAS激活的初始限速步骤，可实现完全且持续的阻断，且不引起代偿性肾素升高。SPH3127是由上海医药集团研发的口服新型DRI，化学结构与分子量不同于阿利吉仑（aliskiren），在临床前模型中显示出更低的有效剂量与更强的肾素抑制活性。前期I期与IIa期试验已证实其药代动力学特性及良好的耐受性，本研究旨在III期试验中验证其疗效与安全性，并与常用ARB缬沙坦进行比较，为轻中度原发性高血压患者提供新的单药治疗选择。该论文发表于《Drugs》。
主要技术方法
研究采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药对照的两阶段设计，在中国14个中心完成第一阶段剂量探索，并在43个中心开展第二阶段确证性试验。研究对象为符合纳入标准的轻中度原发性高血压患者，排除继发性高血压及高危合并症人群。随机化采用区组随机法，由独立生物统计师使用SAS软件生成随机序列。疗效分析基于意向治疗集（ITT）与全分析集（FAS），安全性分析基于安全集（SS）。主要终点为第12周msDBP较基线的变化，统计分析采用协方差分析（ANCOVA）与混合效应重复测量模型（MMRM），非劣效界值设定为-1.83 mmHg。
研究结果
第一阶段结果：共纳入189例受试者，随机化129例，结果显示SPH3127 100 mg组第12周msDBP降幅最大（-8.17±5.90 mmHg），PRA抑制率达83%，因此选定为第二阶段剂量。
第二阶段结果：筛选1260例，随机化828例（SPH3127组413例，缬沙坦组415例）。主要终点分析显示，两种统计策略下SPH3127组与缬沙坦组的msDBP变化差异均小于预设的非劣效界值，证实SPH3127 100 mg QD非劣于缬沙坦80 mg QD。敏感性分析与亚组分析结果一致，不同年龄、性别及基线msDBP水平的患者均获益。次要终点包括各访视时点msDBP与msSBP变化、总体有效率及达标率，两组趋势相似。安全性分析显示，TEAE发生率分别为61.1%与56.2%，ADR发生率分别为8.3%与10.0%，无严重药物不良反应或≥3级CTCAE事件，高钾血症发生率低且与缬沙坦组相当，死亡病例判定与试验药物无关。
讨论与结论
本研究证实，SPH3127 100 mg QD在轻中度原发性高血压患者中具有与缬沙坦相当的降压效果，且安全性良好，ADR发生率略低于缬沙坦。作为新型DRI，SPH3127靶向RAAS上游，避免了ACEI/ARB的代偿性肾素升高问题。研究局限性在于样本局限于中国人群，随访时间短，未进一步探索高于100 mg剂量的疗效。长期安全性观察仍在进行，将进一步明确其在不同人群中的应用价值。结论认为，SPH3127 100 mg QD可为轻中度原发性高血压患者提供一种安全有效的单药治疗方案，具有重要的临床应用前景。
