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帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见神经退行性疾病，由错误折叠α-突触核蛋白（α-synuclein）扩散及主要累及多巴胺能神经元的上行性神经变性驱动，导致进行性黑质纹状体功能障碍及其他通路受损。其临床诊断以运动迟缓、静止性震颤
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见神经退行性疾病，由错误折叠α-突触核蛋白（α-synuclein）扩散及主要累及多巴胺能神经元的上行性神经变性驱动，导致进行性黑质纹状体功能障碍及其他通路受损。其临床诊断以运动迟缓、静止性震颤、肌强直为核心运动特征，常伴随多种非运动症状。本文综述PD药物治疗的最新进展，重点关注近期获批药物、新型给药模式及处于临床开发晚期的候选药物。
药理多巴胺替代仍是控制PD运动症状对症治疗的核心手段。左旋多巴（levodopa）仍被视为对症疗效的金标准，但多数患者长期使用后会出现疗效波动及药物诱导的运动障碍。因此，优化左旋多巴的持续递送是研发重点。新型制剂与给药方式包括口服缓释（extended-release, ER）左旋多巴（IPX203）、吸入用左旋多巴粉雾剂，以及经皮下（foslevodopa/foscarbidopa, ND0612）或空肠泵（左旋多巴[恩他卡朋]卡比多巴肠凝胶）的输注治疗。此外，具有与左旋多巴等效疗效的多巴胺激动剂阿扑吗啡已有多种皮下及舌下给药制剂，用于治疗PD运动波动。新型多巴胺激动剂亦取得进展，选择性多巴胺D1/D5受体部分激动剂tavapadon在早期PD单药治疗及合并运动波动患者的左旋多巴辅助治疗中均显示出疗效。儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）抑制剂opicapone的早期使用证据也在更新。
这一不断丰富的药物库中，越来越多靶向非多巴胺能通路的药物正在涌现，金刚烷胺（amantadine）治疗左旋多巴诱导的运动障碍及运动波动的对症疗效证据持续增加。除肉毒毒素制剂获批治疗流涎外，过去数年针对PD广泛非运动症状的研发尚未转化为新的PD特异性获批药物。PD症状在早期至中期通常可得到满意控制，但疾病的进展性不可避免导致功能残疾加重，凸显了对疾病修饰治疗的迫切未满足需求。尽管目前尚无确凿证据证明任何在研方案具有疾病修饰疗效，研究人员总结了近期晚期临床试验证据，聚焦于胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1, GLP1）受体激动剂、葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GBA）通路靶向策略、富含亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）抑制，以及基于α-突触核蛋白的治疗方案。
引言
帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，2021年全球患病人数约1180万，且是增长最快的神经退行性疾病，预计2050年将增至2520万。其诊断基于运动迟缓、静止性震颤、肌强直三大核心运动特征，晚期还可出现冻结步态、姿势不稳、跌倒、构音障碍、吞咽困难等症状，是导致残疾的关键驱动因素。非运动症状涵盖睡眠障碍、自主神经功能紊乱、淡漠、抑郁及认知功能障碍，是影响患者生活质量的主要负担来源。
PD运动症状的药物治疗以药理多巴胺替代为核心，左旋多巴疗效最优，但长期治疗受限于疗效波动与运动障碍的发生，这推动了多巴胺能策略的持续优化，包括改善左旋多巴药代动力学与递送方式、研发新型多巴胺激动剂及各类辅助疗法。非多巴胺能药物如金刚烷胺及抗胆碱能药作用有限，前者仍是唯一有效治疗左旋多巴诱导运动障碍的药物。晚期PD以药物难治性运动与非运动症状为主要特征，迫切需要疾病修饰治疗。本文聚焦PD对症治疗与疾病修饰治疗的在研药物进展，排除手术、基因与细胞治疗及非药物干预。
检索方法
本叙述性综述通过检索PubMed筛选截至2026年3月的原创论文与综述，纳入近5年内获批或处于临床开发晚期的药物，同时检索2025年国际三大会议摘要及ClinicalTrials.gov平台在研试验。
PD运动症状的治疗药物
多巴胺能药物
药理多巴胺替代仍是PD运动症状管理的核心支柱，左旋多巴联合多巴脱羧酶抑制剂（dopa decarboxylase inhibitor, DDCI）仍为对症疗效金标准。现有常规多巴胺能药物可有效控制多数患者长期运动症状，但在疗效、安全性、耐受性及预防长期运动并发症方面仍存在未满足需求。除P2B001外，本文未纳入单胺氧化酶B（monoamine oxidase B, MAO-B）抑制剂相关内容。
新型左旋多巴制剂与递送
缓释左旋多巴
延长左旋多巴半衰期以减少运动波动、延长“开”期的研究已开展数十年。IPX066是首个口服缓释左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa, LD/CD）复方制剂，Ⅲ期试验显示较即刻释放制剂减少每日“关”期1.2小时，于10年前获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准。IPX203是一种新型口服速释/缓释复方胶囊，含4:1比例的LD/CD，速释组分30分钟内达峰，缓释组分维持稳态浓度达4.6小时以上，Ⅲ期试验显示较即刻释放制剂每日“开”期增加0.53小时、“关”期减少0.48小时，2024年获FDA批准用于PD治疗。其他口服递送策略如口腔微型泵DopaFuse?、夜间给药制剂CLE-600及延迟脉冲释放制剂CP-012均处于早期开发阶段。
非口服按需制剂
口服左旋多巴吸收受吞咽障碍、胃排空延迟、肠道竞争转运等因素干扰，变异性大。吸入用左旋多巴CVT-301（Inbrija?）采用粉雾剂肺递送，15分钟起效，30分钟达峰，Ⅲ期试验显示84 mg剂量较安慰剂显著改善“关”期运动评分，欧盟与美国分别于2019年、2018年批准其用于“关”期按需治疗。其他鼻用、吸入剂型处于早期临床阶段。
左旋多巴输注
持续静脉输注因需中心静脉置管及大剂量液体负荷未被常规应用。左旋多巴卡比多巴肠凝胶（levodopa carbidopa intestinal gel, LCIG）经经皮内镜下胃造瘘空肠给药，Ⅲ期试验显示较安慰剂减少“关”期1.9小时，真实世界研究减少约4小时，并可降低运动障碍严重程度。左旋多巴恩他卡朋卡比多巴肠凝胶（levodopa entacapone carbidopa intestinal gel, LECIG）在配方中加入COMT抑制剂，生物利用度更高，所需输注体积更小，已在部分国家上市。
皮下输注避免了肠凝胶的有创性与管路负担。Foslevodopa/foscarbidopa是前体药物，经碱性磷酸酶快速转化为左旋多巴/卡比多巴，水溶性显著提高，Ⅲ期试验显示24小时输注较安慰剂增加“良好开”期1.75小时，2022年获欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）批准，2024年获FDA批准用于晚期PD运动波动。ND0612是另一种皮下输注用LD/CD溶液，Ⅲ期BouNDless试验显示较口服LD/CD增加“良好开”期1.7小时，2026年2月获EMA人用药品委员会正面意见。DIZ102利用酸性pH提高溶解度与皮肤耐受性，处于Ⅰ期临床阶段。
新型多巴胺激动剂及新制剂
传统非麦角类多巴胺激动剂疗效确切，但日间嗜睡与冲动控制障碍风险限制了应用。Tavapadon是选择性长效多巴胺D1/D5受体部分激动剂，Ⅲ期TEMPO-1、TEMPO-2试验证实其作为早期PD单药可显著改善MDS-UPDRSⅡ+Ⅲ评分，TEMPO-3试验显示作为左旋多巴辅助治疗可增加“良好开”期1.1小时，已完成Ⅲ期开发。Glovadalen是D1受体正向别构调节剂，Ⅱ期ATLANTIS试验达到主要终点，显著降低每日“关”期时长。
阿扑吗啡是唯一疗效与左旋多巴相当的多巴胺能药物，传统皮下注射与输注在欧洲应用多年，2025年获FDA批准用于美国市场。舌下可溶性双层膜剂2020年获FDA批准，Ⅲ期试验显示30分钟显著改善“关”期运动评分，但因局部黏膜刺激与停药率较高，目前在美国已退市。
其他在研方案包括低剂量普拉克索与雷沙吉兰固定复方P2B001，Ⅲ期试验显示非劣于常规剂量普拉克索且安全性更优；每周一次肌注罗替高汀缓释微球LY03003完成Ⅲ期试验；多巴胺D3受体拮抗剂mesdopetamⅡ期试验未达主要终点，但次要终点显示可改善运动障碍评分，计划推进Ⅲ期开发。
COMT抑制剂的新数据
长效COMT抑制剂opicapone于2016年、2020年分别获EMA与FDA批准用于“剂末现象”。近期ADOPTION项目显示，在早期运动波动患者中加用50 mg opicapone较增加100 mg左旋多巴可多减少45分钟每日“关”期。EPSILON研究显示，在无运动并发症的PD患者中早期加用opicapone，76周内可延缓MDS-UPDRSⅢ评分恶化且不增加运动并发症风险。
非多巴胺能药物治疗PD运动症状
治疗左旋多巴诱导运动障碍的非多巴胺能药物
金刚烷胺通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）谷氨酸受体发挥抗运动障碍作用，缓释制剂Gocovri?于2017年获FDA批准该适应症。PREMANDYSK试验探索早期联用金刚烷胺能否降低运动障碍发生率，18个月时用药组发病率显著低于安慰剂组，但洗脱期后差异消失，未证实其保护作用。
5-羟色胺1A受体激动剂NLX-112在Ⅱa期试验中显著改善运动障碍评分且不加重帕金森症状。磷酸二酯酶10A（phosphodiesterase 10A, PDE10A）选择性抑制剂CPL500036的Ⅱ期试验显示良好的抗运动障碍与抗帕金森疗效，支持进一步开发。
治疗运动波动的非多巴胺能药物
缓释金刚烷胺除抗运动障碍外，还可减少“关”期时长。腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱（istradefylline）在日本与美国获批用于改善运动波动。抗癫痫药唑尼沙胺（zonisamide）在日本获批作为左旋多巴辅助治疗改善运动波动。G蛋白偶联受体6（G-protein coupled receptor 6, GPR6）反向激动剂solengepras的Ⅱ期试验显示150 mg剂量可减少“关”期1.3小时，Ⅲ期试验正在进行。
PD非运动症状的治疗药物
非运动症状是PD长期残疾的关键驱动因素，但有效药物仍十分有限。肉毒毒素注射治疗流涎已在全球多地获批。针对过度日间嗜睡、直立性低血压、认知障碍的在研项目多数已终止。5-羟色胺2A受体激动剂psilocybin治疗PD抑郁、μ-阿片受体部分激动剂pimavanserin治疗冲动控制障碍、乙酰胆碱M1受体正向别构调节剂TAK-071改善认知、夜间皮下阿扑吗啡输注改善失眠、口服ENT-01改善便秘、米拉贝隆（mirabegrone）治疗膀胱过度活动症、合成大麻素类似物nabilone改善非运动症状等方面均有Ⅱ期试验证据，但尚未形成新的获批药物。
疾病修饰治疗
目前尚无被证实可延缓PD进展的疾病修饰药物，在研方向集中在四大领域。
GLP1受体激动剂
流行病学研究显示GLP1受体激动剂可降低糖尿病患者的PD发病风险。Exenatide早期Ⅱ期试验显示可延缓运动症状进展，但近期Ⅲ期试验未达主要终点。Lixisenatide的Ⅱ期试验显示12个月时可改善“开”期运动评分，但其他GLP1受体激动剂的大型Ⅲ期试验均未获得阳性结果。
遗传型PD的靶向治疗
GBA1突变是PD最常见遗传亚型，靶向葡萄糖脑苷脂酶活性的分子伴侣ambroxol、变构调节剂BIA-28-6156处于临床开发阶段；底物还原疗法venglustat虽证实靶点结合但未改善临床进展。LRRK2 G2019S突变是最常见的致病突变，LRRK2激酶抑制剂DNL201（BIIB122）已完成Ⅰ/Ⅱ期试验，正在开展针对LRRK2突变携带者的BEACON试验及不筛选基因型的大规模LUMA试验。
靶向α-突触核蛋白病理
c-Abl激酶抑制剂nilotinib、vodobatinib、risvodetinib及小分子聚集抑制剂minzasolmin均未在Ⅱ期试验中显示明确疗效。被动免疫疗法中，抗α-突触核蛋白单抗prasinezumab的PASADENA试验未达主要终点，但预设亚组显示可延缓快速进展患者的运动恶化，PADOVA试验在基线使用左旋多巴的患者中观察到获益信号，已启动Ⅲ期PARAISO试验。主动免疫疗法如UB-312、PD01A、PD03A已完成Ⅰ期试验，证实安全性与免疫原性，ACI-7104正开展Ⅱ期VacSYn试验。
结论
PD是目前少数拥有高效对症药物的神经退行性疾病。左旋多巴仍是金标准，新型口服缓释、吸入、皮下输注制剂显著改善了长期治疗的运动并发症。多巴胺能药物研发正向高选择性、低风险方向推进，非多巴胺能药物仍较匮乏。晚期PD的药物难治性症状与疾病修饰治疗的空缺仍是最大挑战。随着基于α-突触核蛋白的生物分期系统逐步建立，未来有望实现更早干预甚至预防性试验，最终实现延缓或阻止疾病进展的目标。
