《Endocrine Pathology》：Three-Tier Prognostic Stratification of Lung Carcinoids (NET G1-G2-G3) by Multivariable, Data-Driven Integration of Ki-67 and Mitotic Count
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肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）包含典型类癌与不典型类癌，分别对应低度与中度恶性肿瘤。当前世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分类体系倡导整合坏死、每2 mm2核分裂计数（mit
肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）包含典型类癌与不典型类癌，分别对应低度与中度恶性肿瘤。当前世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分类体系倡导整合坏死、每2 mm2核分裂计数（mitotic count, MC）及Ki-67指数，有望突破传统组织学分型的局限，构建新型分类框架。研究人员采用针对混合型数据的聚类方法，纳入坏死、MC及Ki-67指数，对单中心358例典型类癌与125例不典型类癌且具备长期随访资料的患者队列进行分析，并采用外部验证队列共259例类癌进行验证。经筛选确定三聚类解决方案，建立三级预后分层模型：NET G1组（383例；平均MC：0.7；坏死占比：8.1%；平均Ki-67指数：2.5%）、NET G2组（77例；平均MC：2.3；坏死占比：27.3%；平均Ki-67：11.4%）及NET G3组（23例；平均MC：5.5；坏死占比：60.9%；平均Ki-67：25.1%）。该模型独立于组织学分类。Ki-67指数是最强的区分指标，可将Ki-67指数<6%的NET G1肿瘤与Ki-67>16%的NET G3肿瘤明确区分，而MC则有助于识别部分NET G2亚群。所确定的截断值通过统计学方法评估数百种决策树配置获得，采用从Ki-67到MC的序贯算法，确定6–16%为最具信息量的中间层Ki-67区间。坏死未提供额外区分价值，因其与Ki-67指数及MC呈高度相关。该分类对应总生存期及无复发生存期的逐步恶化趋势，且在外部队列中具备可转移性。综上，基于常规可用的病理学参数，该模型为切除性肺NETs提供了实用且可重复的分类方案，突破了传统典型–不典型类癌的二分法，并具备应用于活检标本的潜力。
肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）依据2021版世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分类分为分化良好的典型类癌（typical carcinoid, TC）与不典型类癌（atypical carcinoid, AC），以及分化差的高级别神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas, NECs）。然而，现有TC与AC的二分法难以充分反映肿瘤异质性，病理诊断可重复性不足，导致临床预后预测困难。在此背景下，研究人员旨在探索将Ki-67增殖指数整合入MC与坏死的传统评估体系，构建超越现行分类的预后分层模型。该研究发表于《Endocrine Pathology》，通过大样本队列与数据驱动分析，提出了基于Ki-67与MC的三级肺类癌分层体系，为精准预后评估提供了新路径。
研究人员采用回顾性队列研究设计，单中心纳入1990年至2024年间手术切除的483例原发性肺类癌病例（含358例TC与125例AC），所有病例均具备完整生存数据与充足组织样本。Ki-67指数依据欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS）指南，于热点区域计数至少2000个肿瘤细胞计算阳性百分比；MC按WHO标准于HE切片最高核分裂活性区域计数每2 mm2数值。外部验证采用公开数据集的253例类癌病例。统计分析方面，采用适用于混合类型数据的KAMILA聚类算法，整合坏死、MC及Ki-67构建非监督分组；随后通过条件推断树推导可临床应用的截断值；生存分析采用Cox比例风险模型与Kaplan-Meier法，分别评估总生存期（overall survival, OS）与无复发生存期（relapse-free survival, RFS）。
研究结果显示，首先，样本特征与参数分布表明，坏死发生率较低（仅13.7%），且与高Ki-67水平密切相关；41例肿瘤虽无坏死且MC<2/2 mm2，符合TC诊断，但Ki-67处于6–15%的中间区间，提示单纯依赖坏死会遗漏具有潜在生物学差异的亚群。其次，替代性NET分组经KAMILA算法确定三聚类方案：NET G1（n=383）增殖活性最低（平均Ki-67 2.5%，MC 0.7/2 mm2，91.9%无坏死）；NET G2（n=77）呈中等增殖（平均Ki-67 11.4%，MC 2.3/2 mm2，27.3%伴坏死）；NET G3（n=23）增殖活性最高（平均Ki-67 25.1%，MC 5.5/2 mm2，60.9%伴坏死）。该分组与WHO分类存在显著错位：AC病例分布于三个聚类（43.2%属G1，39.2%属G2，17.6%属G3），TC则主要集中于G1（91.9%）。Ki-67为最强区分因子，MC次之，坏死无独立贡献。第三，预后价值分析显示，三聚类模型呈现显著预后梯度：以NET G2为参照，NET G3死亡风险比（hazard ratio, HR）达3.98（95% CI：1.91–8.29），NET G1为0.57（95% CI：0.34–0.95）；RFS差异尤为显著（Gray检验χ2=43.719，p=3.2×10-10），G3复发风险最高，G1最低，G2居中。模型拟合优度优于WHO二分法（AIC：1023.7 vs. 1030.8）。第四，阈值推导的决策树以Ki-67为核心：Ki-67≤6%判定为NET G1；Ki-67>16%判定为NET G3；6%1/2 mm2亦归入NET G2。第五，外部队列验证证实，基于Ki-67的阈值分类可有效区分生存曲线（p=8×10-5）与复发风险（p=4.65×10-6），证明模型跨队列适用性。
讨论部分指出，该研究首次将Ki-67确立为肺类癌分级的核心指标，突破了WHO分类仅依赖坏死与MC的局限。研究发现坏死与增殖指标高度共线，不具备独立预后价值，因此可作为可选而非必需参数。NET G3虽为分化良好肿瘤，但其生物学行为显著区别于TC与AC，不应等同于高级别NECs。该三级体系独立于组织学亚型，可覆盖传统分类无法识别的高危TC与低危AC，尤其提升了AC内部的预后分辨力。此外，该模型主要依赖Ki-67评估，具备向活检与小标本推广的潜力。尽管受限于单中心设计与缺乏分子验证，其大样本量与长随访仍构成重要优势。研究人员建议未来在多中心队列及转移灶中进一步验证，并探索其与分子亚型（如OTP、ASCL1、CD44表达谱）的关联。最终结论认为，Carcinoid/NET G1–G3三级命名体系为肺NETs提供了兼具实用性与可重复性的分类框架，有望成为未来WHO分类修订的重要参考。
