基于A/T/N框架、采用18F-Flutemetamol-Centiloid、18F-MK-6240-CenTauR与18F-FDG-AD metaROI对临床阿尔茨海默病谱系进行分类：一项多中心记忆门诊观察性研究

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：The clinical Alzheimer's disease spectrum classified in the A/T/N framework with 18F-Flutemetamol-Centiloid, 18F-MK-6240-CenTauR, and 18F-FDG-AD metaROI: a multicenter memory clinic observational study

　　

摘要目的：本研究率先验证了采用联合¹⁸F-Flutemetamol（A）、¹⁸F-MK-6240（T）和¹⁸F-FDG（N）正电子发射断层显像（PET），并结合Centiloid（A）、CenTauR（T）及AD metaROI（N）的二元分类和标准化量表进行半定量A/T/N分型的能力，以临床描述阿尔茨海默病（AD）中的轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆（MD）受试者。

摘要方法：纳入MCI受试者45例（平均年龄71.0 ± 8.8岁，女性占40%，简易精神状态检查量表（MMSE）26.2分）和MD受试者44例（平均年龄70.1 ± 7.6岁，女性占48%，MMSE 24.1分），接受用于检测淀粉样蛋白-β（Aβ）的¹⁸F-Flutemetamol、用于检测tau的¹⁸F-MK-6240和/或用于评估神经变性的¹⁸F-FDG PET检查。研究人员采用Centiloid、CenTauR和AD metaROI对图像进行半定量分析。依据预设阈值将扫描结果分类为阳性（+）或阴性（-），并以标准摄取值比（SUVR）对A负荷（A-burden）、T负荷（T-burden）和N负荷（N-burden）进行半定量。

摘要结果：T阳性（T+）在MD组中更常见（68%），高于MCI组（44%）。在T+受试者中，MD参与者更常表现为A阳性（A+，39%），而MCI组为27%。T负荷在MCI与MD之间存在显著差异（W = 642，p = 0.004）。A负荷升高、T负荷升高以及低代谢增加（表现为N负荷降低）与经挪威验证的修订版简易精神状态检查（MMSE-NR3）成绩更差相关（p = 0.048、< 0.001和0.006）；A负荷和N负荷与CERAD词表记忆测验即刻及延迟回忆（CERAD）相关（p = 0.041）；T负荷与CERAD词表记忆识别测验（CERAD R）相关（p < 0.001）；N负荷与画钟试验（CDT）（p = 0.023）及控制性口语词联想测验（COWAT）（p = 0.025）相关。

摘要结论：A/T/N分类对A（+/-）和T（+/-）PET最具信息价值，其中T-PET似乎有助于区分MCI与MD，而N-PET与认知损害的相关性最强。

该论文发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》，聚焦阿尔茨海默病（AD）谱系中轻度认知障碍（MCI）与轻度痴呆（MD）的影像学生物标志物分层问题。A/T/N框架是当前AD病理分型的重要理论体系，其中A代表淀粉样蛋白-β（Aβ）病理，T代表tau沉积，N代表神经变性。该框架的核心优势在于能够将临床症状与病理过程相对应，但在真实世界临床中，如何将A/T/N框架标准化地应用于PET影像并用于MCI与MD的鉴别，仍存在明显不足。既往研究往往仅考察单一或两种PET示踪剂，或不同研究之间采用不同人群、不同阈值和不同分析方法，导致结果难以横向比较。尤其是Centiloid、CenTauR和AD metaROI这三种分别对应A、T、N的标准化量表虽然已逐渐建立，但三者联合用于同一研究并系统评估临床诊断价值的证据仍较少。因此，开展这项研究的意义在于，验证标准化A/T/N PET解释流程在多中心记忆门诊人群中的可行性，并考察其对于MCI和MD分层、认知损害评估及AD精准诊疗的潜在价值。

研究人员纳入来自挪威多家记忆门诊的临床人群，受试者均由临床医生依据ICD-10诊断为AD所致MCI或MD。研究通过¹⁸F-Flutemetamol A-PET、¹⁸F-MK-6240 T-PET以及¹⁸F-FDG N-PET，对Aβ沉积、tau病理和脑低代谢进行影像学测量，并以Centiloid、CenTauR及AD metaROI作为标准化量化工具，分别完成二元阳性/阴性分类和连续负荷评估。研究的核心结论是：A/T/N分型中，A和T的阳性/阴性状态最具分类信息，其中T-PET最能体现MCI与MD之间的阶段差异；相比之下，N-PET在区分MCI与MD方面特异性有限，但与认知损害程度联系最广泛。整体上，该研究支持将标准化A/T/N PET分析纳入AD谱系的临床评估框架，并提示tau影像在疾病分期上具有较强价值，而FDG代谢影像更适合反映认知功能状态。

主要技术方法方面，研究为多中心观察性研究，样本来自St. Olavs Hospital、Levanger Hospital、?lesund Hospital和Haraldsplass Deaconess Hospital门诊。受试者被随机分入Tau-Aβ和Tau-FDG两个双示踪剂组合组，接受PET/MRI检查。研究采用PMOD与SPM8完成图像配准、标准化及SUVR提取，分别根据Centiloid、CenTauR和AD metaROI计算A负荷、T负荷和N负荷，并依据文献推荐阈值进行A/T/N阳性或阴性判定。统计学上比较MCI与MD在分类频率和负荷水平上的差异，并以回归模型分析影像负荷与认知、功能量表之间的关系。

一、Participant characteristics
研究首先比较了MCI组与MD组的基线临床特征。结果显示，两组总体规模相近，但MD组认知损害和功能损害更重。具体而言，MD组在MMSE-NR3、CERAD即刻及延迟回忆、CERAD R等指标上表现更差，且工具性日常生活活动能力（iADL）受损更明显。除低密度脂蛋白胆固醇较高外，两组其他人口学及多数临床变量未见显著差异。这一结果说明样本具有较好的可比性，同时也确认了临床分期在认知与功能层面的有效区分，为后续影像学生物标志物比较奠定基础。

二、A/T/N (+/-) classification and burden in the MCI and MD groups
该部分是全文的核心结果之一。研究人员利用Centiloid、CenTauR和AD metaROI的预设阈值，将各PET结果归类为A+/A-、T+/T-和N+/N-。结果表明，T+在MD组中更常见，而MCI组中T-比例更高。这提示tau病理负荷的增加与临床阶段进展关系更密切。进一步分析发现，无论MCI还是MD，A+/T+及N+/T+均为常见组合，但MD中A+/T+和N+/T+比例更高，反映出随着疾病进展，Aβ与tau共阳性状态更常见。

连续变量分析进一步显示，仅T负荷在MCI和MD之间存在显著差异，且MD组T负荷更高；A负荷与N负荷则未见显著组间差异。这一结果非常关键，说明在AD谱系中，tau病理较Aβ沉积和FDG低代谢更能反映MCI向MD过渡的阶段性变化。ROC分析方面，A负荷、T负荷、N负荷及全脑SUVR区分MCI与MD的AUC总体较低，提示单一负荷指标对个体层面诊断的判别力有限。研究还进行了Centiloid不同阈值的敏感性分析，发现更改A阳性界值仅影响少量个体分类，未明显改变总体A阳性分布，说明所采用阈值在本样本中具有一定稳定性。

三、A/T/N-burden versus cognitive and functional scores
在认知与功能关联分析中，研究人员将A负荷、T负荷和N负荷作为主要预测变量，并控制年龄、性别和受教育年限。结果显示，N负荷与认知测验的关联最广泛，其次为T负荷，A负荷相对较少。需要注意的是，N负荷降低代表低代谢加重，因此其与认知下降的相关方向具有明确病理学意义。

在总体认知指标方面，A负荷升高、T负荷升高及N负荷降低均与MMSE-NR3成绩下降相关，说明三类病理过程都与全局认知受损有关。其中，T负荷与MMSE的关系最强，强调tau病理与临床认知受损的紧密联系。在记忆维度上，A负荷和N负荷与CERAD即刻及延迟回忆下降相关，而T负荷则与CERAD R识别成绩下降显著相关，提示不同病理过程对记忆不同成分具有差异性影响。N负荷还与CDT和COWAT成绩下降相关，说明低代谢与视空间执行及言语流畅性受损存在联系。加入诊断交互项后，仅发现N负荷与TMT-A在MD相较MCI中存在显著交互，提示FDG代谢异常对于脑功能状态变化较敏感，但这种敏感性更多体现在认知表现而非临床分期本身。

四、Discussion
讨论部分围绕标准化A/T/N PET框架在临床中的解释力展开。研究指出，A（+/-）和T（+/-）分类最具信息价值，而N+几乎见于全部受试者，因此在区分MCI与MD时附加价值有限。这主要与AD metaROI所采用阈值较保守有关，导致N-PET敏感度高但特异度不足。相比之下，T-PET显示出更好的阶段区分能力：MCI中T-更常见，MD中T+更常见，且MD的T负荷显著更高。研究据此认为，tau影像是MCI和MD鉴别中更有前景的PET生物标志物。

作者同时对若干不符合经典AD病理序列的现象进行了谨慎总结。例如，少数MD患者表现为T+但A-，或A-/T-，这与“先A后T”的传统病理进程并不完全一致。研究并未做超出原文的推断，而是指出这可能与阈值设置、共病理、临床误分或样本异质性有关。关于A-PET，虽然A+/T+在MD中更常见，但A负荷并未能显著区分MCI与MD，提示Aβ沉积可能更适合用于疾病存在性的标记，而非临床阶段划分。关于N-PET，尽管其在分期上的特异性有限，但与多数认知量表相关，表明脑葡萄糖低代谢更直接反映功能损害程度。

五、Limitations
研究明确指出若每位受试者均接受三种示踪剂检查将更理想，但受限于辐射暴露伦理要求，每名受试者仅接受两种示踪剂检查。另一个限制在于Centiloid、CenTauR和AD metaROI标准化量表仍属较新工具，其阈值在不同临床场景中的泛化能力仍需验证。此外，样本量相对有限，且研究未进行多重比较校正，因此统计结果需谨慎解释。作者强调，如果进行多重校正，T负荷与认知的关联可能仍将保持较强稳健性。

六、研究结论
本项多中心观察性研究表明，采用标准化A/T/N PET量表，即Centiloid、CenTauR和AD metaROI进行A/T/N（+/-）分类，能够识别MCI与MD患者之间的差异，其中T-PET似乎是区分MCI与MD的有用生物标志物。N-PET与多数认知测验相关，而T-PET与认知损害的相关性更强。鉴于A/T/N PET标准化量表仍较新，未来仍需进一步验证，以建立稳健且可重复的工作流程。A/T/N生物标志物标准化有望促进跨研究神经影像学比较，从而加深对AD谱系的理解，改进诊断，并推动未来治疗研究。