《European Journal of Pediatrics》：Microvascular ultrasound imaging of the neonatal brain: a scoping review
发育中新生儿脑部的微血管改变常先于临床可检测到的损伤。微血管多普勒（microvascular Doppler, MVD）、对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）及超分辨率超声（super-resolution ultrasound, SRUS）等先进超声技术，为在床旁评估微血管血流与灌注提供了可能，且无需镇静、无器官毒性对比剂及电离辐射。研究人员采用Joanna Briggs研究所方法学及PRISMA-ScR指南，检索MEDLINE、EMBASE、Web of Science数据库、试验注册库及灰色文献，纳入采用MVD、CEUS或SRUS方法报告新生儿微血管或灌注数据的在体原始研究。提取数据包括研究元数据、人群特征、超声系统及方案，以及关键可行性、安全性与性能结局。在3028篇经筛选的文献中，23项研究符合纳入标准（1项SRUS、8项CEUS、14项MVD）。采用SonoVue/Lumason微泡的CEUS研究共报告了91例新生儿（胎龄25+3至41+4周）的163次脑扫描。14项MVD研究共纳入263例婴儿。所有研究均证实了安全超声技术可用于评估早产儿和足月儿的脑灌注及脑血管病变，特别是在理解缺氧缺血性脑病（hypoxic–ischaemic encephalopathy, HIE）、神经血管疾病和先天性心脏病患儿的脑微血管改变方面。结论：先进超声技术作为新生儿神经影像学的辅助手段显示出前景，能够评估灌注和微血管血流动力学。未来的临床转化需要标准化方案、标准数据集、纵向结局关联、治理与培训标准以及诊断有效性验证。
**引言**
新生儿脑损伤指围产期发育中脑部的损伤，涵盖破坏脑血流、氧合、微血管完整性或实质发育的疾病。在英国，约1/250的新生儿受脑损伤影响，早产儿发病率显著更高，且长期神经认知发病率沉重。新生儿脑损伤综合征如生发基质-脑室内出血（germinal matrix haemorrhage/intraventricular haemorrhage, GMH/IVH）和HIE是新生儿死亡的主要 contributors。现有诊断主要依赖床旁系列颅脑超声，但其主要提供解剖信息；常规多普勒虽有血流动力学信息，但受角度依赖性限制，仅能提供宏观血管流速替代指标，无法直接评估组织灌注，且微血管结构因空间分辨率低而低于检测阈值。MRI虽组织分辨率高，但常在较晚进行，且受限于可及性、费用、转运及临床稳定性。
**为何新生儿学需要微血管水平的血流动力学工具？**
新生儿神经影像学界长期寻求能预测损伤和结局的床旁血流动力学标志物。近期关于早产儿脑多普勒的系统综述指出，在23项纳入研究中，尽管技术、血管、时机和结局存在显著异质性，但没有明确证据支持常规使用动脉多普勒衍生指数（包括阻力指数（resistance index, RI）及相关参数）预测神经发育结局。该综述识别出重要方法学局限：基于速度的测量存在角度依赖性、混杂因素校正不一致、盲法有限、报告异质性阻碍定量综合。即使描述了某些关联（如血流动力学显著动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）时大脑前动脉/大脑中动脉（anterior cerebral artery/middle cerebral artery, ACA/MCA）RI升高，HIE时RI降低），这些发现未能转化为脑损伤或长期神经发育的可靠预测工具。
这些局限性并非单纯统计学问题，而是反映了常规多普勒测量与临床需求之间的生物学失配。宏观血管流速替代指标是间接的，可能受全身分流、血管张力、通气策略及声束几何形态主导。相比之下，许多新生儿脑损伤源于微血管不稳定：自动调节受损、静脉淤血、毛细血管通过异质性、氧弥散障碍及神经炎症驱动的微循环功能障碍。这些过程可先于或不伴早期宏观血管改变，因而需要直接探查组织灌注和微血管架构而非依赖上游替代指标的工具。
**微血管功能障碍与自动调节受损**
微血管功能障碍和自动调节受损是多种新生儿脑损伤的基础，但目前神经影像技术基本无法检测。新生儿重症监护虽然监测技术丰富，但很少有设备能直接在床旁探查新生儿脑微血管生理。先进血流动力学和微血管超声方法主要包括MVD、CEUS和SRUS。MVD涵盖能在小血管（通常为毫米至数百微米范围）内显示慢血流的Doppler衍生技术，最常用时无需对比剂。CEUS采用静脉注射微泡对比剂实时增强毛细血管水平血流检测，实现组织灌注的直接动态评估。SRUS超越限制常规超声空间分辨率的衍射极限，使微血管结构既能被检测又能被空间分辨。超声定位显微镜（ultrasound localisation microscopy, ULM）是该方法的一种实现方式，通过定位和追踪单个微泡。
**方法**
本范围综述采用系统综述和荟萃分析优先报告条目扩展声明（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）进行报告。初步检索确定相关核心文献后，使用Yale MeSH分析器生成初始检索词。随后采用人群、概念和情境（Population, Concept, and Context, PCC）框架制定研究问题和纳入标准。最终检索策略为：人群为任何年龄或性别的新生儿；概念为任何用于微血管成像和灌注评估的超声应用；情境为1946至2025年间研究新生儿脑部的原始研究文章。检索MEDLINE、EMBASE和Web of Science数据库。
主要问题为：关于超声在新生儿脑微血管和灌注评估中应用的文献关键发现、其在常规新生儿重症监护中的地位、优势、安全性及未来挑战为何？次要问题包括：（a）使用了何种超声系统和材料？（b）使用了哪些相关结局指标，哪些信息对临床医师 relevant？（c）报道了哪些与PCC框架一致的关键发现？（d）当前临床整合状态如何？
**结果**
共从三路数据库、交叉引用和手工检索中识别出10,752条记录。去除159篇重复后，7,690篇判定为不合格。3,028篇经筛选，24篇报告经全文评估，最终23项研究（14项MVD、8项CEUS、1项SRUS）纳入最终分析，共354例婴儿，来自法国、德国、奥地利、意大利、美国、加拿大和中国。其中，CEUS研究对91例胎龄25
+3至41
+4周的新生儿进行了163次脑扫描。14项MVD研究通过全文审查识别，采用"高帧率"或"超快速"Doppler微血管血流成像技术，无对比剂。所有对比研究均使用标签外第二代微泡（microbubble, MB）超声对比剂SonoVue
?（意大利Bracco公司，美国称Lumason
?）。1项SRUS研究在15例新生儿中产生46幅图像，采用CEUS实现。定量分析使用定制MATLAB（美国The MathWorks公司）工作流或Vuebox
?（意大利Bracco公司）软件。SonoVue
?剂量范围为0.03-0.08 mL/kg，SRUS需要最高剂量。无报道直接与超声对比剂使用相关的不良事件。
**对比增强超声**
CEUS研究纳入健康足月儿和早产儿、接受亚低温治疗的婴儿、以及先天性心脏病或神经血管疾病新生儿（在手术或血管内干预前后研究）。基于Doppler的微血管研究调查了生理状态（包括睡眠状态依赖性改变）和病理状态，包括先天性皮质疾病、高胆红素血症和脑膜炎。
Kastler等首次证明CEUS在检测灌注异常方面与MRI成像相关，并报道标准二维超声未能检测任何改变。CEUS显示大动脉转位（transposition of the great arteries, TGA）和主动脉缩窄（coarctation of the aorta, CoA）婴儿在心脏手术心肺转流（cardio-pulmonary bypass, CPB）期间脑血流均匀。低流量CPB和诱导低温期间存在短暂但显著的脑灌注降低。CEUS在26例胎龄25
+3至41
+2周的新生儿中耐受良好，扫描期间生命体征无显著变化。在该队列中，CEUS单独能够检测急性、亚急性和慢性缺血，敏感性和特异性范围为87.5%-100%。Knieling等报道新生儿手术年龄与血流呈负相关，即TGA术前婴儿随年龄增长血流测量值降低。CEUS还显示相对于常规灰阶超声，对缺氧缺血性损伤（hypoxic–ischaemic injury, HII）的局灶灌注缺损有更佳显示。该组研究了特定感兴趣区（region of interest, ROI），包括小脑齿状核（cerebellar dentate nucleus, CGN）、皮层和全脑，通过测量CEUS的洗入和洗出参数评估灌注模式。大多数CEUS研究（6/9）进行单次扫描，3项研究在三个时间点进行纵向扫描，允许同一婴儿的灌注动态比较。所有这些婴儿均有确诊脑异常或先天性心脏病，与健康招募者相比。
**超分辨率超声**
1项新生儿概念验证研究将ULM应用于CEUS采集，实现约10 μm分辨率的微血管标测，提示在复杂神经血管疾病如大脑大静脉畸形（vein of Galen malformation, VAGM）中的潜在临床应用，包括干预前后微血管重组和流速分布变化的评估。研究人员最初调查了两组间的CEUS灌注参数：7例VAGM婴儿和8例CoA婴儿。扫描在3个时间点进行（干预前、干预后24小时和1周）。结果显示，治疗前时间-强度曲线（time–intensity curve, TIC）中较长的上升时间（rise time, RT）和下降时间（fall time, FT）是VAGM的特征，血管内干预使RT和FT在干预后24小时降低。ULM用于计算绝对微泡流速，显示最小和最慢血流血管在治疗后表现出明显的流速增量，而较快血流血管未受治疗期间血流变化影响。该血流加速未伴随血管解剖学上的分散度或迂曲度变化。研究人员报告1例左侧实质出血伴梗死区周围并发症的婴儿，显示梗死区微泡速度和分散度相对增加，迂曲度和距离度量降低。
**微血管多普勒**
MVD技术旨在提高小血管慢血流检测，相比常规Doppler有所改善。临床可用方法如超微血流成像（superb microvascular imaging, SMI）采用先进杂波抑制算法应用于常规Doppler采集，以增强小皮质和深部血管的可视化。相反，超快速多普勒（ultrafast Doppler, UfD）采用高帧率平面波成像，实现微血管血流的高度敏感检测和动态脑活动标测。
Demene等提供概念验证，证明UfD可标测深部脑微血管动力学，并区分安静和活跃睡眠状态。研究人员调查了2例先天性皮质疾病婴儿，显示脑电图（electroencephalogram, EEG）检测到的发作活动期间微血管血容量波动（mm/s量级）。He等报道高胆红素血症婴儿表现出更高的苍白球-壳核（globus pallidus-to-putamen, G/P）比值，以及MVD测量的血管指数降低，表明胆红素水平较高时中央灰质脑微血管血流降低。Fakhari等显示接受心肺转流婴儿特定脑区脑血流的变异，能够分类慢动脉和小静脉血流。Foran等采用MVI显示细菌性脑膜炎早期微血管充血。
**讨论**
本范围综述表明，先进微血管超声技术可在新生儿床旁安全使用，早期研究提示可行的采集方案。在现有文献中，CEUS提供动态灌注信息，当与SRUS/ULM处理配对时，实现超越衍射极限的微血管标测。基于超快速Doppler的方法提供无对比剂的微血管信号，已展示有趣的生理敏感性，但仍受分辨率限制。这些技术最好作为现有新生儿神经影像工具的补充，而非替代标准颅脑超声或MRI。
**CEUS的临床应用优势**
CEUS目前是最易获得的方法，现代超声系统允许对比功能。CEUS通过ROI方法和定量TIC分析，独特地在微血管水平探查全器官组织灌注。虽文献未报道，CEUS采集还使新生儿脑部的多参数成像成为可能，生成定量灌注指标的互补区域图，从而提供比任何单一参数更丰富的脑灌注评估。这些灌注参数已在与HIE表型相关的基底节和皮质区域，以及脑灌注可能快速波动的围手术期背景中进行探索。重要的是，CEUS可移动且可重复，能够在损伤演变的确切窗口期和神经保护策略部署期间进行纵向评估。超声对比剂在新生儿人群中的安全性已有充分描述。在已发表系列中，严重不良事件罕见，未观察到血流动力学不稳定。
**与MRI的比较优势**
与MRI灌注方法相比，CEUS具有实用优势：微泡对比剂作为真正的血池剂严格保持血管内。然而，钆基MRI对比剂是小分子，可能在血脑屏障破坏时外渗至间质空间。此外，常规非对比MRI血管技术如时间飞跃法和动脉自旋标记提供宏观血管解剖细节或整体灌注估计，但无法分辨毛细血管水平微血管架构。MRI仍是组织诊断和预后判断的金标准，但对不稳定新生儿进行重复早期灌注成像不切实际。CEUS可整合入床旁工作流，并与生理监测（如近红外光谱（near-infrared spectroscopy, NIRS）和定向血流动力学评估）配对，实时研究全身干预如何转化为脑微血管灌注反应。
**SRUS/ULM的独特价值**
虽然CEUS在组织水平产生灌注指标，SRUS/ULM增添了新维度：超越衍射极限的结构和功能微血管标测。通过定位单个微泡并重建微血管网络，ULM可在微米尺度分辨血管几何形态和流速分布。虽新生儿证据有限，但复杂神经血管疾病中的首次新生儿概念验证工作表明，SRUS能检测干预后的微血管重组，并量化最小血管中的流速加速——这些信号常规Doppler无法获取，ROI灌注平均也无法完全捕捉。这为开发机制性生物标志物（如分散度、迂曲度、距离度量、百分位流速偏移）创造了机会，可能更直接地与微血管病理生理学和恢复轨迹对齐。
**现有局限与方法学异质性**
现有证据仍处于早期且方法学异质性高。大多数研究规模小、单中心、探索性，患者人群、成像平台、采集设置、对比剂剂量、分析流程和报告结局指标存在变异。这限制了研究间直接比较，未进行正式偏倚风险评估。
**临床意义与未来方向**
从临床角度，微血管超声技术应被视为标准颅脑超声和MRI的补充，而非替代。实践中，当存在分流、通气变化、血管活性治疗或疾病严重程度演变时，常规Doppler指数难以解释，CEUS可提供可重复的、区域特异性的定性或定量灌注评估。这可能对IVH风险婴儿、疑似HII、血流动力学显著PDA、先天性心脏病手术前后、以及复杂神经血管病变尤其相关，这些情况下全身血流动力学可快速变化，而微血管灌注可能是演变中脑易损性的最远端标志。
转化为有意义的临床工具将依赖于标准化和验证。需要多中心研究协调采集方案（探头位置、机械指数、帧率、对比剂剂量、ROI定义），定义胎龄和出生后年龄特异性参考范围，并建立跨操作者和平台的可重复性。至关重要的是，未来工作应优先早期灌注/微血管指标与临床重要短期和长期神经发育结局的纵向关联，透明调整混杂因素并预设分析计划。
最后，SRUS/ULM提供了机制性生物标志物的研究路径，可支撑下一代新生儿神经血管表型分型。通过实现超越衍射极限的微血管网络标测和流速分布，SRUS可帮助解析损伤的异质性通路（如毛细血管通过异质性、静脉淤血、再灌注动力学），并为血流动力学和神经保护干预的早期试验提供敏感终点。实现这一潜力将需要谨慎治理，鉴于新生儿环境中标签外对比剂使用，需要健全的安全性报告，并与现有床旁监测（如NIRS、超声心动图、血压目标）整合，以评估微血管超声是否能改善决策并最终改善结局。
