对富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相关肾毒性或骨毒性实现病毒学抑制的HIV-1感染成人转换至多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC）的疗效与安全性

《Infectious Diseases and Therapy》：Efficacy and Safety of Switching to Dolutegravir/Lamivudine in Virologically Suppressed HIV-1 Infected Adults with TDF-Related Renal or Bone Toxicity

　　

长期应用富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）与肾小管功能障碍及骨矿物质丢失相关。在已实现病毒学抑制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（people living with HIV, PLWH）中，抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）的优化需要在维持病毒抑制的同时最大限度减少药物相关累积毒性。因此，研究人员评估了在存在TDF相关肾毒性或骨毒性的中国PLWH中转换至多替拉韦/拉米夫定（dolutegravir/lamivudine, DTG/3TC）的疗效与安全性。该研究为前瞻性、单中心、开放标签队列研究，纳入HIV-1 RNA < 40 copies/ml且持续≥6个月、接受基于TDF方案治疗并存在TDF相关肾毒性或骨毒性证据的成人。受试者转换至DTG/3TC方案并随访48周。主要终点为第48周时的病毒学失败率（采用美国食品药品监督管理局Snapshot算法）。次要终点包括CD4⁺T细胞计数变化、肾小管生物标志物、骨密度（bone mineral density, BMD）、代谢参数及安全性结局。研究共纳入100例受试者，91例按方案完成研究。中位年龄为45岁，90%为男性。第48周时，意向性治疗暴露人群和按方案分析人群的病毒学抑制率分别为90%和99%。CD4⁺T细胞计数在第48周显著升高（+77.4 cells/μl；p < 0.001）。近端肾小管功能障碍标志物显著改善，包括尿β2-微球蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值及尿视黄醇结合蛋白/肌酐比值均降低（均p < 0.001）。腰椎及髋部BMD均增加（均p < 0.001）。第48周观察到体重适度增加（+2.17 kg）及总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的小幅升高。结论表明，对于存在TDF相关肾毒性或骨毒性且已实现病毒学抑制的中国PLWH，转换至DTG/3TC可维持病毒抑制，并在48周内与肾小管及骨代谢标志物的显著改善相关。DTG/3TC作为以毒性为导向的转换策略，在临床实践中具有良好的耐受性。

该论文发表于《Infectious Diseases and Therapy》，旨在探讨在已实现病毒学抑制但存在TDF相关肾毒性或骨毒性的HIV感染者中，将治疗方案转换至DTG/3TC的临床价值与研究意义。

研究背景方面，随着ART的广泛应用，HIV感染已从致命性疾病转变为可长期管理的慢性疾病。在中国，国家免费抗逆转录病毒治疗计划（National Free Antiretroviral Therapy Program, NFATP）使基于TDF的方案成为最广泛应用的一线及维持治疗方案。然而，随着治疗时间的延长，长期药物相关毒性已成为病毒学抑制患者调整治疗方案的主要动因。TDF相关的肾毒性和骨毒性尤为突出：TDF相关的近端肾小管功能障碍常在估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降之前即表现为低分子量蛋白尿；而长期暴露还可导致骨密度进行性降低及骨转换标志物异常。这些并发症在中国PLWH中尤为值得关注，因长期TDF使用在该人群中极为普遍。在此背景下，ART优化的目标转向在维持病毒抑制的同时最小化累积毒性。DTG/3TC双药方案具有简化治疗、高耐药屏障、良好耐受性及较少药物相互作用等优势，大型随机试验和真实世界研究已证实其在病毒学抑制PLWH中的非劣效性，并获国际及中国治疗指南推荐。停用TDF对于存在TDF相关毒性患者具有重要临床意义，但针对中国临床环境中已记录TDF相关肾或骨毒性患者的系统性前瞻性数据仍然有限。

该研究采用的主要关键技术方法包括：基于上海公共卫生临床中心管理的超过16,000例PLWH纵向队列的选择性纳入；血浆HIV-1 RNA定量检测采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）；CD4⁺T细胞计数采用流式细胞术；eGFR采用基于胱抑素C的2012年CKD-EPI方程计算；骨密度测量采用双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA）；主要终点评估采用美国食品药品监督管理局Snapshot算法；统计分析采用重复测量方差分析和配对非参数Wilcoxon符号秩检验。

研究结果部分，"受试者基线特征"显示共筛选114例，最终纳入100例，包括70例TDF相关肾毒性、9例骨毒性及21例两者兼具。中位ART持续时间为77个月，86.0%接受非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI）为基础的方案，主要为依非韦伦（efavirenz, EFV）。基线CD4⁺T细胞计数中位值较高（565 cells/μl），超过56%的受试者≥500 cells/μl。"病毒学与免疫学结局"显示，第48周时ITT-E人群病毒学抑制率为90%，PP人群为99%。5例受试者在第24周出现HIV-1 RNA≥40 copies/ml，但至第48周均实现抑制；仅1例出现低水平病毒血症（80 copies/ml），未观察到治疗 emergent 耐药。CD4⁺T细胞计数在第48周出现统计学显著增加（+77.4 cells/μl；95% CI 30.9–123.9；p < 0.001），而第24周变化不显著。"肾与骨生物标志物变化"显示，转换后血清肌酐在第24周和第48周分别轻度升高（+12.5 μmol/l和+16.1 μmol/l，均p < 0.001），血清胱抑素C和基于胱抑素C的eGFR在第24周出现小而短暂的变化（+0.04 mg/l和?5.1 ml/min/1.73 m²，均p ≤ 0.001），至第48周恢复基线水平。相反，肾小管功能标志物持续改善：U-β2-MG（?2257.1 μg/ml，p < 0.001）、U-β2-MG/cr（?0.34 mg/mmol，p < 0.001）、UACR（?23.1 μg/mg creatinine，p = 0.001）及URBP/cr（?169.2 μg/mmol×1000，p < 0.001）均显著降低。骨代谢方面，8例接受唑来膦酸，3例接受口服维生素D补充。碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和骨钙素在24周和48周均显著下降（均p < 0.01），血清25(OH)VitD在48周轻度降低（?2.9 ng/ml，p = 0.002）。腰椎和髋部BMD均增加（+0.025和+0.022 g/cm²，均p < 0.001）。"体重与血脂谱"显示体重进行性增加，第48周平均增加2.17 kg（95% CI 1.52–2.81，p < 0.001）。总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）小幅升高（+0.23和+0.26 mmol/l，均p < 0.001），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯保持稳定。"不良事件与严重不良事件"显示ITT-E人群中36%报告不良事件，最常见为肝功能障碍（8例）、高尿酸血症（6例）和COVID-19（4例）。发生6例严重不良事件，均判定与研究治疗无关，包括多发性骨髓瘤、前列腺增生伴尿路感染、左乳恶性肿瘤、外耳带状疱疹伴周围性面神经麻痹、右桡骨远端骨折伴皮肤软组织挫伤、复杂肛周瘘。仅1例因失眠停药，判定为药物相关。

讨论部分，研究人员指出该研究结果与现有证据一致，支持DTG/3TC作为有效的维持治疗策略，并将证据扩展至已确立TDF相关肾或骨毒性的临床脆弱人群。关于肾脏结局，血清肌酐和胱抑素C的短暂升高与多替拉韦（dolutegravir, DTG）已知的对肾小管肌酐分泌的影响一致，而非真正的肾毒性；而肾小管功能障碍标志物的显著改善则提示TDF相关肾小管损伤的恢复。骨健康改善方面，BMD增加伴骨转换标志物降低，与既往研究中DTG/3TC可能促进骨骼恢复的发现相符；维生素D水平的轻度下降可能反映肾小管功能恢复后TDF相关矿物质代谢紊乱的正常化。体重适度增加与整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）为基础方案的报道一致，但也可能部分归因于TDF的停用。血脂的小幅变化可能主要反映TDF降脂效应的撤除，而非DTG/3TC的不良代谢后果。DTG/3TC总体耐受性良好。研究局限性包括单中心开放标签设计、缺乏对照组、女性比例低（90%为男性）以及随访时间不足以确定生物标志物改善是否转化为重大临床事件风险的降低。

研究结论为：综上，对于存在TDF相关肾毒性或骨毒性且已实现病毒学抑制的中国PLWH，转换至DTG/3TC可维持病毒抑制，并与肾小管及骨代谢标志物的改善相关，支持DTG/3TC作为常规HIV诊疗中安全有效的转换策略。