术中亚甲蓝（methylene blue）给药与术后谵妄（postoperative delirium, POD）：一项手术患者人群的Meta分析

《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》：Intraoperative methylene blue administration and postoperative delirium: a meta-analysis of surgical patients

　　

背景：本项Meta分析旨在确定术中静脉给予亚甲蓝（methylene blue）对成年手术患者术后谵妄（postoperative delirium, POD）发生率的影响。 方法：本系统综述和Meta分析依据PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南报告，并在PROSPERO注册。研究人员从建库至2026年1月全面检索了七个电子数据库，以识别评估术中静脉给予亚甲蓝与成年手术人群术后谵妄（POD）的随机对照试验（RCT）。两名评审员使用预定义的资格标准独立进行study selection、data extraction和methodological quality assessment。研究人员使用Cochrane Risk of Bias 2（RoB 2）工具评估bias risk。由于研究间不存在heterogeneity，研究人员使用fixed-effect model计算合并odds ratio（OR）及95% confidence interval（CI）。研究人员通过funnel plot inspection、Egger’s regression test和Kendall’s tau test评估publication bias。 结果：共纳入涉及779名患者的三项随机对照试验（RCT）。术中亚甲蓝给药与术后谵妄（POD）的统计显著减少相关（OR = 0.35；95% CI：0.23–0.53；I2= 0%）。 结论：术中亚甲蓝给药与手术患者术后谵妄（POD）的减少相关。然而，鉴于纳入研究数量有限，仍需要进一步的大规模随机对照试验（RCT）。

该论文发表在《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》。术后谵妄（postoperative delirium, POD）是术后常见且具有重要临床意义的并发症，通常出现在术后早期，并与一系列不良结局相关。现有证据一致表明，POD会导致住院时间延长、功能恢复延迟以及护理依赖增加。重要的是，其后果并不局限于即刻的术后阶段，POD还可能导致长期的认知功能下降、康复需求增加以及机构化护理。鉴于这些多维度的负面影响，早期识别、监测尤其是预防POD，需要外科医生、麻醉医生和护士参与的协调的多学科方法，最终目标是改善以患者为中心的结局，如生活质量和满意度。

尽管已发现多个易感因素和诱发因素（包括高龄、合并症、教育水平低、手术应激和术后疼痛）与POD相关，但其潜在的病理生理学仍不完全清楚。然而，目前的证据集中于神经炎症（neuroinflammation）和氧化应激（oxidative stress）作为连接手术、麻醉暴露与围术期神经认知障碍的核心机制。具体而言，脑脊液和全身循环中促炎细胞因子（如IL-6和IL-8）水平升高与POD的发生 consistently 相关，表明存在生物学上可行的炎症通路。

在此背景下，Meta分析通过提供流行病学负担和干预效应的更精确估计，在巩固关于POD的新兴证据体系方面发挥了关键作用。然而，现有的Meta分析文献在很大程度上是碎片化的，集中在不同但相互关联的领域。例如，一些Meta分析量化了POD的发生率；另一些则检查了患者相关和临床风险因素；其他综合研究探讨了麻醉技术和药物的影响，以及术中神经生理监测策略；此外，还对POD的下游后果进行了系统评估。尽管有大量的综合证据，但仍有关键空白：大多数Meta分析集中在风险分层、监测或麻醉管理上，而相对较少关注针对潜在病理生理机制（特别是神经炎症和氧化应激）的靶向药物策略。这一空白凸显了评估具有神经保护特性、可能修饰参与POD发展的生物通路的干预措施的必要性。

亚甲蓝（methylene blue）是一种FDA批准的、具有长期临床使用历史的制剂，因其神经保护、抗氧化和抗炎特性最近受到关注。临床前和临床证据表明，亚甲蓝可能减轻阿尔茨海默病、帕金森病和创伤性脑损伤等条件下的神经病理和行为损伤。值得注意的是，实验研究表明，亚甲蓝可以减少神经炎症并保护血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）完整性，这些机制与POD的发病直接相关。鉴于神经炎症在POD中的核心作用以及亚甲蓝新兴的神经保护特性，系统综合关于其术中使用的可用证据是合理且具有临床意义的步骤。据研究人员所知，此前尚无Meta分析专门评估亚甲蓝对术后谵妄（POD）的影响。因此，本研究旨在基于现有证据，系统评估术中亚甲蓝给药对手术患者术后谵妄（POD）发生率的影响。

研究人员开展了系统综述和Meta分析，依据PICO（Participant, Intervention, Comparator, Outcome）框架制定研究问题：参与者（P）为接受手术并在术后期间接受监测的成年人；干预（I）为麻醉诱导后术中连续静脉输注亚甲蓝；对照（C）为标准治疗或无亚甲蓝给药的安慰剂；结局（O）为术后谵妄（POD）。研究人员检索了截至2026年1月的七个电子数据库（ScienceDirect、MEDLINE、Complementary Index、Academic Search Ultimate、Springer Nature、PubMed和Web of Science），无日期限制。经过筛选，最终纳入三项随机对照试验（RCT），共779名患者（亚甲蓝组389人，对照组390人）。研究人员使用Cochrane Risk of Bias 2（RoB 2）工具评估方法学质量，使用fixed-effect model（因I²=0%无异质性）计算合并OR及95% CI，并通过funnel plot、Egger’s test和Kendall’s tau test评估发表偏倚。

研究人员得出的主要结论为：术中亚甲蓝给药与手术患者术后谵妄（POD）发生率的统计显著减少相关（OR = 0.35；95% CI：0.23–0.53；p < 0.001），且研究间无异质性（I²= 0%）。所有纳入研究均在中国进行，涉及胰腺手术、老年非心脏大手术以及老年全膝/全髋关节置换术患者；给药方案多为麻醉诱导后60分钟内静脉输注2 mg/kg，其中一项研究在手术结束前约30分钟追加1 mg/kg。POD评估主要使用CAM（Confusion Assessment Method）或3D-CAM，严重度评估使用MDAS（Memorial Delirium Assessment Scale）或DRS-R-98（Delirium Rating Scale–Revised-98），所有研究使用RASS（Richmond Agitation–Sedation Scale）排除深度镇静患者。不良事件和住院时间在各项研究中评估，一组报告亚甲蓝组术后发热率略高（16.5% vs 7.4%），但无显著差异；其余研究报道组间不良事件无显著差异，住院时间多无显著差异或仅一例定量报告。其他评估还包括疼痛（NRS或VAS）、术后认知功能（POCD或TICS-m）、炎症生物标志物（IL-6、IL-8）、氧化应激标志物（SOD、同型半胱氨酸）及意识水平（CRS-R）。该Meta分析具有重要意义，因为这是首个系统评估术中亚甲蓝对POD影响的Pooled证据，且结果一致、无发表偏倚证据，提示亚甲蓝可能成为预防POD的潜在有效且安全的药物方法，但仍需更多大规模、多中心、涵盖不同手术人群的三期RCT来确定最佳剂量、时机和患者选择标准。

为开展研究，研究人员用到的几个主要关键技术方法包括：遵循PRISMA指南并在PROSPERO注册的系统性综述与Meta分析流程；基于PICO框架的文献检索策略（检索七个电子数据库至2026年1月）；由两名评审员独立进行的三阶段研究筛选（题目、摘要、全文）与数据提取；使用Cochrane Risk of Bias 2（RoB 2）工具进行方法学质量（偏倚风险）评估；使用固定效应模型（fixed-effect model）合并二分类结局指标（术后谵妄发生与否）的Odds Ratio（OR）及95% Confidence Interval（CI）（基于Cochran’s Q、I²和τ²判定无异质性）；使用漏斗图（funnel plot）、Egger回归检验和Kendall’s tau检验评估发表偏倚；所有统计分析使用CMA（Comprehensive Meta-Analysis）软件完成。

研究结果如下：

搜索结果（Search outcome）：研究人员从七个电子数据库共识别出37条原始记录，使用EndNote自动去重后移除25条，标题和摘要初筛12篇，排除8篇综述，全文本评估4篇，排除1篇评论，最终纳入3项符合标准的随机对照试验（RCT）。

质量评估（Quality assessment）：研究人员使用Cochrane Risk of Bias 2（RoB 2）工具评估，所有研究在随机化过程、缺失结局数据和选定报告结果方面为低偏倚风险；在偏离预定干预和结局测量领域存在一些担忧（因亚甲蓝致尿液变色及单盲或开放标签设计）；无研究在任何领域为高偏倚风险；总体偏倚风险评级为“有一些担忧”。

纳入研究的特征（Characteristics of the included studies）：三项研究均在中国开展，人群包括胰腺手术患者、老年非心脏大手术患者、老年全膝/全髋关节置换术患者。亚甲蓝均在麻醉诱导后术中静脉给予；两项研究为2 mg/kg over 60 min，一项为2 mg/kg over 60 min加术前30 min追加1 mg/kg。POD评估使用3D-CAM或CAM，严重度使用MDAS或DRS-R-98，均使用RASS排除RASS ≤ -3者。不良事件和住院长度均被评估；一组报告亚甲蓝组术后发热率较高但无显著差异，其余无显著差异；住院时间多无差异或仅一例定量报告。疼痛、术后认知、炎症标志物、氧化应激标志物、意识水平等亦有评估。

术中亚甲蓝给药对术后谵妄的影响（Effect of intraoperative methylene blue administration on postoperative delirium）：纳入3项RCT共779人（亚甲蓝389，对照390）。无异质性（I²=0%），使用固定效应模型，合并分析显示术中亚甲蓝给药与POD统计显著减少相关（OR = 0.35；95% CI：0.23–0.53；Z = -4.98；p < 0.001）。异质性分析Q=1.11（df=2；p=0.575；I²=0%；τ²=0.00）。发表偏倚评估显示漏斗图无可见不对称；Kendall’s tau无连续性校正p=0.6015、有连续性校正p=1.000；Egger回归检验p=0.4806，均无统计显著发表偏倚。因研究数少（n=3）未进行亚组分析。

讨论部分总结：研究人员在讨论中指出，本Meta分析评估了术中亚甲蓝给药对手术患者POD的影响，据其所知是首个基于Pooled证据系统评估该作用的Meta分析。合并分析表明术中亚甲蓝给药与POD发生率统计显著减少相关；研究间无异质性（I²=0%），表明效应方向在各研究中一致；基于漏斗图和统计检验未发现实质发表偏倚。观察结果可能部分由纳入研究的方法学和临床相似性解释：所有研究均在麻醉诱导后术中静脉给予亚甲蓝，剂量方案可比，这种干预特征的相对同质性可能有助于合并估计的稳定性，但也限制了通过亚组分析探索潜在变异来源的能力。然而，仅纳入三项RCT需谨慎解释，因为研究数量少限制了统计功效和普遍性。从机制角度看，POD是涉及神经炎症、氧化应激和神经元代谢紊乱复杂交互的多因素状况；亚甲蓝可能通过其调节神经炎症、氧化应激和线粒体功能的行动发挥有益效应，这些机制与POD关键病理生理过程重叠，为观察到的POD发生率降低提供了合理解释，与靶向神经炎症和氧化通路可能代表减少术后神经认知并发症的潜在策略的假设一致。从临床角度，分析中观察到的POD减少表明术中亚甲蓝给药可能代表一种可行的药物方法，特别是在谵妄高风险患者中；但鉴于可用研究数量有限及手术人群范围相对窄，仍需要进一步大规模RCT以确定最佳剂量、时机和患者选择标准，未来研究还应评估长期认知结局并纳入标准化谵妄评估工具以提高跨研究可比性。本研究优势包括：是首个使用Pooled证据评估术中亚甲蓝对POD影响的Meta分析；纳入RCT；研究间相对方法学一致性；使用多种方法评估发表偏倚（漏斗图、Egger回归、Kendall’s tau），支持结果稳健性。局限性最重要为纳入研究少（n=3）；虽方法学和临床同质，但来自有限试验结果的普遍性应谨慎解释；研究少无法进行按手术类型、患者亚组、剂量方案或给药时机的统计有意义亚组分析；此外，因亚甲蓝致尿液变色的不完全盲法可能引入与偏离预定干预和结局评估相关的潜在偏倚，但无研究被评为高偏倚风险；最后，尽管研究少可能降低发表偏倚评估统计功效，但本次分析未发现指示实质发表偏倚的证据。

研究结论部分翻译：本Meta分析表明，术中给予亚甲蓝可显著减少手术患者术后谵妄（POD）的发生率。来自三项随机对照试验（RCT）的Pooled证据显示，亚甲蓝对POD的效应是一致的，且研究间未观察到异质性。此外，现有数据表明亚甲蓝的使用不会增加严重不良事件的发生率，并且似乎具有可接受的安全性。然而，鉴于纳入研究数量有限以及干预特征的相似性，应谨慎解释这些发现。无法进行亚组分析限制了对不同手术类型、患者亚组和剂量方案中亚甲蓝相对效应进行更详细评估的能力。因此，需要进行涵盖不同手术人群的大型多中心随机对照试验（RCT）。总体而言，现有证据表明，术中亚甲蓝给药可能代表一种潜在有效且安全的预防术后谵妄（POD）的药物方法。未来的高质量研究有望进一步阐明最佳剂量、给药时机和潜在机制，从而支持将这些发现转化为临床实践。