《Journal of Neurology》：Trajectories of processing speed in multiple sclerosis across disease-modifying therapies
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背景：认知损害是多发性硬化（MS）的常见特征，可影响日常功能和生活质量。本研究旨在探讨不同效力的疾病修正治疗（DMT）与MS长期认知轨迹之间的关联，并以符号数字模式测验（SDMT）进行评估。
方法：研究基于瑞典人群基础MS队列并链接瑞典MS登记系统的数据，纳
背景：认知损害是多发性硬化（MS）的常见特征，可影响日常功能和生活质量。本研究旨在探讨不同效力的疾病修正治疗（DMT）与MS长期认知轨迹之间的关联，并以符号数字模式测验（SDMT）进行评估。
方法：研究基于瑞典人群基础MS队列并链接瑞典MS登记系统的数据，纳入接受DMT治疗的复发起病型MS个体，以评估纵向SDMT轨迹。在5467例已治疗个体构成的队列中，研究人员根据特定轨迹分析定义了若干分析子集。采用混合效应模型（mixed-effects models）考察不同治疗类别之间认知表现的变化，包括平台治疗、高效力治疗总体，以及特定高效力药物。
结果：在启动高效力DMT的个体中，SDMT评分在随访最初几年上升，随后下降；而平台治疗组随时间推移的变化幅度较小。组间差异见于第3年和第4年，估计差异约为2分，但在后续随访中未能持续。与抗CD20治疗相比，接受那他珠单抗（natalizumab）治疗的个体表现出更大的早期升高（β ? 0.77，95% 置信区间（CI）? 1.26，? 0.27）以及更明显的随后下降（β 0.38，95% CI 0.21–0.55），且随时间推移两组轨迹趋于一致。对重复测验进行校正后，SDMT评分的早期升高幅度减弱。
结论：关于高效力DMT对MS认知轨迹具有持续作用或具有临床相关性的短期效应，证据有限。组间差异及随时间的变化很可能受到患者基础特征以及与重复测验相关的练习效应影响。
该文发表于《Journal of Neurology》，围绕多发性硬化（MS）患者认知功能长期演变这一重要临床问题展开，重点考察不同疾病修正治疗（DMT）策略下信息处理速度的纵向变化。MS是一种中枢神经系统慢性脱髓鞘性疾病，其病理特征包括炎症、进行性神经轴索变性以及大脑灰质萎缩。认知损害在MS中十分常见，不仅涉及信息处理速度、注意等多个认知维度，还常与疲劳、抑郁等症状并存，显著影响患者日常生活能力与生活质量。既往研究显示，认知障碍在疾病早期即可出现，并可随病程进展逐步加重。然而，与运动功能、复发控制和影像学活动相比，DMT对认知结局的影响证据仍较有限。现有荟萃分析提示DMT可能仅带来轻度认知获益，而且不同药物之间未见明确差异。与此同时，高效力治疗通常用于病情更具侵袭性的患者，因此治疗效应与疾病严重程度之间往往难以区分；加之多数既往研究随访时间较短，且重复认知测验可能引入练习效应，使长期认知轨迹的解释更为复杂。基于此，研究人员开展本研究，旨在比较平台治疗与高效力DMT启动后的纵向SDMT轨迹，进一步分析高效力治疗启动时机、不同高效力药物之间的差异，以及由平台治疗升级至高效力治疗前后的认知变化。研究最终表明，高效力DMT相较平台治疗仅表现出有限且不持久的认知轨迹差异，早期SDMT升高在校正重复测验后明显减弱，提示观察到的部分改善可能主要反映练习效应，而非稳定且具有临床意义的治疗获益。
在方法学方面，研究人员整合了瑞典3个MS研究来源，即Epidemiologic Investigation of Multiple Sclerosis（EIMS）、Genes and Environment in Multiple Sclerosis（GEMS）和Immunomodulation and Multiple Sclerosis Epidemiology study（IMSE），并与瑞典MS登记系统相连接。纳入复发起病型MS且接受DMT治疗者，形成5467例源人群。以符号数字模式测验（SDMT，评估信息处理速度与注意功能的标准工具）作为主要认知结局，采用含随机截距与随机斜率的混合效应模型分析纵向轨迹，并纳入时间线性项、二次项、治疗类别及其交互项。模型校正性别、教育程度、年龄、发病至治疗时间以及重复SDMT测量次数；后者作为练习效应代理指标。另设敏感性分析，并对部分生活方式和临床变量进一步校正。
研究结果
DMT初治患者中平台治疗与高效力治疗的SDMT轨迹比较
在从未接受过DMT、首次启动治疗的患者分析中，高效力治疗组的SDMT评分在治疗后的最初几年呈上升趋势，而平台治疗组随时间变化较小且相对平稳。模型估计显示，第3年和第4年高效力治疗组的平均SDMT评分高于平台治疗组，组间差异约2分，但这种差异并未在更长期随访中维持。至后期随访时，两组差异缩小，至第8年平台治疗组的估计平均SDMT反而更高。该结果提示，高效力DMT可能与短期内较明显的认知测验改善相关，但这一优势不稳定，难以转化为持续性认知获益。
按发病至高效力治疗启动时间分层的SDMT轨迹
在首次接受高效力DMT的患者中，研究人员按发病至治疗启动的时间间隔分为＜5年、5–10年和＞10年3组。结果显示，各组在基线SDMT评分上存在差异，但随访期间SDMT随时间变化的轨迹并无显著不同。也就是说，尽管治疗启动时机不同的患者在初始认知表现上并不一致，但本研究未观察到治疗启动早晚对后续SDMT长期变化趋势具有明确影响。
不同高效力治疗药物之间的比较：那他珠单抗与抗CD20治疗
在高效力DMT内部比较中，接受那他珠单抗（natalizumab）治疗的患者较接受抗CD20治疗者出现更明显的早期SDMT升高，随后又表现出更为显著的下降。尽管两组早期变化模式不同，但随访后期轨迹逐渐接近，最终趋向相似的SDMT水平。统计结果支持这种“先升后降”的相对更陡峭变化模式存在于那他珠单抗组。研究提示，特定高效力药物之间在认知测验轨迹上可表现出不同动态特征，但这些差异并未在长期形成稳定分离。
由平台治疗升级至高效力治疗前后的SDMT轨迹
针对随访中由平台治疗转换为高效力治疗的患者，研究以转换时点定义为时间0，考察转换前5年及转换后8年的SDMT变化。结果显示，在转换前，后来升级治疗者与始终维持平台治疗者的SDMT轨迹并无显著差异；在转换后，升级治疗组于最初几年出现SDMT升高，随后再度下降。该分析表明，治疗升级前并未见明确认知轨迹分化，而升级后出现的短期改善同样需要谨慎解释，因为其可能受到重复测验等非特异性因素影响。
基线认知水平与敏感性分析结果
按基线SDMT是否高于中位数分层后可见，基线较高者在整个随访期间均保持更高的SDMT水平，但其随时间的升高幅度小于基线较低者；两组在后期均出现下降。该结果提示，初始认知状态会影响绝对评分水平，也可能影响随时间可观察到的改善空间。在仅限新发病例并额外校正祖源、吸烟、饮酒、体重指数、既往传染性单核细胞增多症、日晒、体力活动、基线扩展残疾状态量表（EDSS）及MSIS-29心理/精神成分后，平台治疗与高效力治疗之间的主要比较结果有所减弱；而那他珠单抗与抗CD20治疗之间的总体模式则大体相似，仅部分交互估计减弱。这进一步说明，患者基础特征与潜在混杂因素对纵向认知结果具有重要影响。
讨论总结
研究的核心发现是：高效力DMT组在SDMT上的早期改善并不稳固，且在校正重复测试次数后明显减弱，说明练习效应可能解释了相当比例的表观改善。另一方面，高效力治疗起始患者往往基线SDMT更低、残疾程度更高，反映临床中治疗分配受到疾病严重程度影响，这可能造成均值回归现象并干扰治疗效应判断。尽管炎症相关功能障碍缓解可能部分解释早期轻度上升，但研究整体未能提供高效力DMT对认知轨迹具有明确、持续且临床意义显著改善的充分证据。研究优势在于长期随访设计、真实世界临床数据来源以及对重复测验因素的调整。局限性则包括治疗分组并非随机、仅分析用药期间可能带来信息性删失、部分基线SDMT可能发生于治疗开始后、未校正测验时复发活动或近期糖皮质激素使用，以及仍无法完全消除练习效应与残余混杂。
研究结论翻译：与平台治疗相比，高效力疾病修正治疗与SDMT轨迹的差异幅度较小，且没有明确证据表明其可随时间带来持续的认知获益。在考虑重复测验影响后，SDMT评分的早期升高明显减弱，提示练习效应对这些变化具有重要贡献。总体而言，本研究仅提供有限证据支持高效力DMT对以SDMT衡量的MS认知轨迹具有临床意义明确且持久的作用。
