《Journal of Neurology》：Natural history of cardiac involvement in women carrying pathogenic DMD gene variants: a 7-year longitudinal study
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携带抗肌萎缩蛋白（dystrophin, DMD）基因致病性变异女性的心脏受累日益受到关注，包括杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）和贝氏肌营养不良（Becker muscular dystrophy, BMD）相
携带抗肌萎缩蛋白（dystrophin, DMD）基因致病性变异女性的心脏受累日益受到关注，包括杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）和贝氏肌营养不良（Becker muscular dystrophy, BMD）相关变异，但该群体心脏结构、功能及传导异常的长期自然病程尚不清楚。研究人员开展了一项前瞻性7年随访研究，以探究心室功能、心肌纤维化及心律失常的演变。
研究人员邀请基线队列中53例确认携带DMD基因致病性变异的女性进行7年随访评估，最终34例（64%）完成随访，平均年龄54.6岁（标准差13.6），19例预测为DMD型，15例为BMD型。评估方法包括：3.0 T心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMR）含延迟钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）、24小时Holter监测、12导联心电图（electrocardiography, ECG）、心肌标志物检测及临床检查。CMR采用稳态自由进动电影成像、改良Look-Locker反转恢复（modified Look-Locker inversion recovery, MOLLI）序列及LGE，由盲法评审员分析左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、心肌细胞外容积（extracellular volume, ECV）等指标。Holter异常定义为：房室传导阻滞（atrioventricular block, AVB）I-III度、心房颤动/扑动、室上性心动过速（supraventricular tachyarrhythmia, SVT，>30次/小时或≥20阵发）、频发室性早搏（ventricular premature contraction, VPC, >30次/小时）、非持续性室性心动过速（nonsustained ventricular tachycardia, NSVT, ≥3搏≥100次/分）或成对/三联律。ECG异常涵盖PR>200ms、QRS>120ms、校正QT间期（QTc）>470ms、束支传导阻滞及DMD特异性标志物。血液检测包括肌酸激酶（creatine kinase, CK）、CK-MB、N末端B型钠尿肽前体（pro-brain natriuretic peptide, pro-BNP）及肌钙蛋白T。同时行全身肌肉MRI测定肌肉脂肪分数（fat fraction, FF），并采用医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）量表评估肌力。统计分析采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，线性回归分析相关关系。
## 一、研究背景与目的
杜氏肌营养不良（DMD）和贝氏肌营养不良（BMD）是由DMD基因致病性变异引起的X连锁隐性遗传病，男性患者表现为进行性肌无力、心肌病及呼吸衰竭。传统认为携带致病性DMD基因变异的女性为无症状携带者，但近年研究证实部分女性存在骨骼肌和心脏受累。心脏异常在该群体中相当常见，由于年龄分布和评估方法的差异，各研究报道的患病率波动于3%-84.3%之间，表现形式包括心肌纤维化、左心室功能障碍、扩张型心肌病及传导异常伴心律失常，甚至在无或仅有轻度肌无力的女性中亦可出现。一项基于CMR的队列研究显示，约47%的女性存在LVEF降低和/或LGE，尽管其无明显肌无力；另一项前瞻性队列研究报道，49%的DMD基因变异女性存在CMR心肌纤维化，而年龄匹配的健康对照为0%，尽管其骨骼肌功能正常。这些发现支持即使无神经肌肉症状也需进行心脏筛查。
研究人员既往的横断面研究显示，超过2/3的携带者存在结构性和/或功能性心脏异常，这引发了对亚临床心脏受累的担忧，并促使开展纵向随访以明确病程轨迹、指导监测策略。然而，该群体心脏受累的自然病程 largely unknown。尽管部分女性可见LGE、左心室收缩末期容积增加及整体纵向应变降低等早期影像异常，但这些亚临床发现是否持续存在、能否可靠预测未来功能障碍尚不确定，这也导致了目前缺乏标准化的长期心脏监测指南。为填补这一知识空白，研究人员开展了此项前瞻性7年随访研究，采用系列CMR、24小时Holter监测和ECG评估，表征心肌纤维化、心脏结构与功能及传导异常/心律失常随时间的演变轨迹，并探索其与骨骼肌受累的相关性。
## 二、关键技术方法
本研究为纵向随访研究，样本来源于丹麦的53例基线队列女性，最终34例完成随访。核心技术方法包括：（1）3.0 T CMR成像，采用稳态自由进动电影序列、MOLLI序列及LGE，由盲法评审员分析左心室容积、功能、质量、LGE定位与范围、ECV及_native T1_等参数；（2）24小时Holter动态心电图监测，采用Bittium Faros设备并由盲法分析人员应用既定诊断阈值判读；（3）12导联ECG，使用GE Healthcare MAC 3500设备，统一诊断标准确保纵向可比性；（4）心肌标志物血液检测，包括CK、CK-MB、pro-BNP及肌钙蛋白T；（5）全身肌肉MRI采用T1加权及Dixon序列测定大腿中段肌肉脂肪分数；（6）MRC量表标准化肌力测试。统计方法根据数据分布采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，线性回归分析变量间相关性。
## 三、研究结果
### 3.1 队列特征
34例完成随访，平均随访时间7.1年（范围6.5-7.7年）。9例（26%）在基线与随访期间启动心力衰竭或降压治疗。19例未参加者中，基线时2例LVEF降低，5例存在心律失常。
### 3.2 心脏磁共振成像：缓慢进展
7年随访期间，DMD基因致病性变异女性群体LVEF保持稳定（平均差+0.81%，95%置信区间-1.14%至+2.76%，p=0.403，n=27）。排除启动心脏药物治疗者后，LVEF仍无显著变化（p=0.683）。基线6例LVEF异常者中，3例随访时仍异常；仅1例（Participant 22，DMD携带者）出现有临床意义的LVEF下降>5%（44.7%降至39.3%），尽管已接受治疗。另2例LVEF降幅<5%。其余3例经心脏治疗后LVEF改善≥5%并恢复正常。另2例LVEF下降≥5%但仍在正常范围内（66%降至略低于60%）。19例（78%）LVEF保持稳定（变化<5%）。
心肌纤维化（LGE检出）在基线和随访时均为9例，无新发病例。所有受累女性LGE均位于左心室下侧壁或侧-下侧壁。基于节段的定位和受累节段数随时间稳定，均限于1个节段。但9例中3例随访时LGE视觉上更广泛，尽管受累节段数未增加（图像质量不足以进行正式定量）。其他CMR评估的心脏结构异常（包括左心室肥厚、心室容积和功能变化）自基线至随访保持稳定，无重大进展。LVEDV整体稳定，虽部分女性绝对LVEDV增加，但仅1例指数化LVEDV异常且变化轻微（110 mL/m2至121 mL/m2），临床意义有限。
### 3.3 Holter监测：心律失常负荷低
随访时Holter异常比例相对稳定，自34%（10/29）略增至45%（13/29）。**频发VPC**（≥30次/小时）基线1例，随访2例（不同个体）；**NSVT**（≥3搏≥100次/分）各时间点各1例（不同个体）；**室上性早搏**（supraventricular premature contraction, SVPC）>30次/小时基线1例，随访1例（不同个体）。
低于异常阈值的异位搏动增加：VPC中位数自0.23次/小时（四分位距0.04-1.25）增至6.38次/小时（四分位距0.85-15.10，p=0.000686）；SVPC中位数自0.37次/小时（四分位距0.13-1.06）增至1.77次/小时（四分位距0.63-4.98，p=0.078）。室性成对搏动自7%（2/29）增至24%（7/29）。**AVB** I度随访时见于1例（3%）但基线无，该例（Participant 22）LVEF自44.7%降至39.3%；AVB II度基线2例（7%），随访1例（3%）。
### 3.4 心电图：参数稳定
ECG测量值随访期间保持稳定，群体和个体水平均无临床意义变化。QT间期自394.8 ms显著增至411.4 ms（p<0.001），但QTc稳定（p=0.891），提示心室复极无相关变化；此QT延长可能归因于心率显著降低（平均69.5 bpm降至63.8 bpm，p=0.022）。PR间期（p=0.125）和QRS时限（p=0.324）无显著变化。
DMD特异性ECG异常常见但无明显进展。至少1项异常者基线61%（20/33），随访55%（18/33）。最常见表现为V2导联R波>4 mm。其他异常（包括异常R/S比值和孤立Q波）仅轻微波动。无新发心室传导异常，未见新发右或左束支传导阻滞。
### 3.5 心肌标志物：无一致关联
7年随访期间心肌标志物异常无明确进展。Pro-BNP异常者基线2例，随访5例；此5例并非心肌纤维化或LVEF降低者。CK-MB水平无显著差异（p=0.906）；16例两时间点均异常，其中13例为相同个体，3例正常化，3例新发异常。CK-MB/CK比值仅对CK-MB>4.0 μg/L者计算，基线无>3%者，随访2例，但与纤维化或LVEF降低者不重叠。肌钙蛋白T基线4例异常，随访7例。
### 3.6 肌肉脂肪分数与肌力：与心功能分离
LVEF与肌肉FF无显著相关（R2=0.0006，p=0.906）；排除7例接受心脏药物治疗者后仍不显著（R2=0.0022，p=0.847）。肌肉ΔFF与ΔLVEF的纵向线性相关亦不显著（R2=0.0019，p=0.832）。VPC/h和SVPC/h变化与肌肉ΔFF无相关性。
按随访肌力分组：肌无力组12例中仅1例随访LVEF异常；而肌力正常组15例中5例LVEF异常。提示肌力与LVEF无显著相关性。
## 四、讨论与研究结论
本研究的重要发现是DMD基因变异女性群体水平心脏功能、结构和心律失常负荷相对稳定，表明与男性患者相比，显性收缩功能障碍可能发展更缓慢或频率更低，男性患者通常更早开始且进展更快。LVEF稳定的发现即使在排除启动心脏药物治疗者后仍然成立。然而，少数个体出现具有临床意义的变化，提示需要针对性的间隔监测，LVEF降低者间隔缩短，LVEF正常者间隔延长。
心肌纤维化患病率保持不变，无新发病例，LGE始终位于左心室下侧壁或侧-下侧壁，符合既往报道。少数基线已存在纤维化者随访时LGE视觉上更广泛，尽管节段水平未扩展且初始无LVEF平行下降，提示纤维化可能随时间视觉上更明显。由于图像质量限制未能正式定量，此发现需谨慎解读。
心律失常方面，大多数女性未发展出重大心律失常，但可测量到室性异位搏动随时间增加。与社区队列相比，本队列VPC增加幅度更大，但绝对负荷仍属适度，高频室性心律失常仍属少见，故该增加在大多数参与者中可能无临床意义。ECG参数长期稳定，无新发传导阻滞，提示ECG对动态电变化敏感性有限，作为独立监测工具可能不足。
关键观察是骨骼肌受累与心功能障碍缺乏相关性。更多肌力正常女性存在异常LVEF，突显骨骼肌与心脏表现之间的悖论性分离。可能解释为组织特异性X染色体失活变异，导致心脏和骨骼肌中抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺乏程度不同；由于未评估X染色体失活，此解释仍为推测。该发现强化了一个关键临床原则：无论神经肌肉表型如何，所有女性携带者均需心脏监测。
心肌标志物与纤维化或LVEF下降无一致关联，提示其在长期随访中价值有限，更适用于急性心肌应激检测而非亚临床疾病进展追踪。
## 五、研究结论
研究人员总结道：7年间，携带致病性DMD基因变异的女性群体水平左心室功能稳定；少数个体出现个体内下降。既存心肌纤维化在少数人中进展。高频或持续性心律失常少见。ECG间期基本未变。这些发现支持针对性监测而非广泛频繁监测：应优先对有症状、异位搏动增加、LVEF降低或已存在纤维化的女性进行随访；对无症状且基线结果正常的女性，可考虑延长心脏随访间隔。
