《Molecular Biomedicine》：Lactate and lactylation: mechanisms, function, diseases, and therapeutic targets
乳酸由单纯的代谢副产物向多效性信号分子的范式转变，加之乳酸化修饰的发现，为理解代谢重编程如何驱动全身性病理过程提供了关键框架。在该综述中，研究人员系统阐述了乳酸稳态的动态平衡及乳酸穿梭理论的演进，探讨了乳酸作为代谢底物、信号转导分子和免疫调节剂的多维作用。此外，研究人员总结了乳酸化修饰如何协调主要器官系统的多种病理生理过程，包括心血管系统的代谢功能障碍与纤维化、中枢神经系统的神经炎症与细胞凋亡，以及呼吸、消化和泌尿道的微环境驱动性损伤。值得注意的是，研究人员强调女性生殖系统作为研究代谢-表观遗传交互作用的独特生理学模型，详细阐述了组蛋白和非组蛋白乳酸化修饰如何促进多种妇科疾病及关键生殖过程的进展。最后，研究人员评估了乳酸相关生物标志物及乳酸化靶向治疗策略的临床转化潜力。该综合框架最终强调，乳酸及其介导的修饰作为细胞功能的基本表观遗传调控因子和精准医学的潜在药理学靶点具有重要意义。
引言
代谢重编程是指细胞通过调整葡萄糖、脂质和氨基酸的重新分配以适应微环境变化，从而满足能量和生物合成需求增加的细胞适应性过程。在炎症相关疾病中，炎症细胞的增殖形成恶性炎症微环境，促使细胞发生代谢重编程，改变微环境内细胞的能量供应方式，从而影响疾病进展。即便在有氧条件下，异常增殖的细胞也优先将葡萄糖转化为丙酮酸以产生乳酸，伴随有限的腺苷三磷酸（ATP）生成，该过程称为有氧糖酵解。这一低能量代谢通路最初由Otto Warburg观察发现，因此亦被称为"Warburg效应"。Warburg效应与肿瘤发生和炎症等多种病理生理过程密切相关。
乳酸的积累受多种关键酶调控，是有氧糖酵解的终点产物。乳酸先前被视为主要源于糖酵解的疲劳因子或代谢毒素，在运动过程中急性积累，在肿瘤微环境（TME）和炎症部位慢性积累。自20世纪70年代的乳酸革命以来，乳酸被重新定位为独特的能量来源和关键信号分子，被认为是主要代谢中间产物。近期研究发现其可介导免疫炎症反应、血管生成、纤维化等过程。作为促血管生成因子，乳酸通过稳定缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）和增加血管内皮生长因子（VEGF）表达促进血管生成。此外，乳酸能够直接或间接抑制抗肿瘤反应。研究表明，乳酸诱导的HIF-1α可通过调节诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶-1（ARG1）的表达，驱动髓系来源抑制细胞（MDSCs）分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而促进适应性免疫反应的抑制。
塑造乳酸代谢研究的有三大里程碑：1921年Otto Warburg发现"Warburg效应"，1984年George Brooks提出"乳酸穿梭理论"，以及2019年赵英明团队发现乳酸化——一种修饰组蛋白和功能蛋白的新型翻译后修饰（PTM），为基因调控和表达提供了新见解。
乳酸稳态
乳酸的生成与归宿
乳酸生成主要经糖酵解途径。无氧条件下，三羧酸（TCA）循环受抑制，糖酵解被激活以补偿ATP产生的减少。糖酵解过程中，葡萄糖转化为两分子丙酮酸，生成两分子ATP和两分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。通过发酵过程，丙酮酸和NADH被还原为乳酸。因此，每分子葡萄糖在无氧消耗情况下产生两分子ATP和两分子乳酸。然而，在GLUT1高表达的肿瘤细胞中，无论氧供是否充足，葡萄糖摄取均增加。这些细胞主要利用乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸转化为乳酸，通过该有氧糖酵解途径满足40%-75%的能量需求，其余能量通过线粒体呼吸和氧化磷酸化（OXPHOS）途径产生。尽管糖酵解仅产生2分子ATP，而OXPHOS可产生36分子ATP，但肿瘤细胞摄取的葡萄糖量约为正常细胞的10倍，使得糖酵解产生的总ATP比正常细胞增加10%-13%。这种通过糖酵解产生的多余ATP为肿瘤细胞提供必需的代谢中间产物（如葡萄糖-6-磷酸、甘油醛-3-磷酸和3-磷酸甘油酸），以满足增殖所需的增强生物合成需求。
除糖酵解外，谷氨酰胺分解是肿瘤细胞乳酸生成的另一重要来源。肿瘤细胞高表达谷氨酰胺酶1（GLS1），该酶受致癌转录因子c-Myc调控，在线粒体中通过脱氨反应将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺摄取通过氨基酸转运蛋白如氨基酸转运蛋白2型（ASCT2）和钠偶联中性氨基酸转运蛋白5（SN2）实现。谷氨酸随后经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶（TAs）作用转化为α-酮戊二酸（α-KG），后者利用丙氨酸或天冬氨酸作为底物。α-KG是支持ATP产生和补充TCA循环底物的关键代谢物。在循环中，来源于谷氨酰胺的碳转化为草酰乙酸，可用于生成柠檬酸和乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进而作为乳酸的前体。在SF188胶质母细胞瘤细胞中，约90%的草酰乙酸由谷氨酰胺合成。此外，谷氨酰胺向乳酸的代谢转化产生大量NADPH，这对脂肪酸生物合成至关重要。
乳酸清除主要通过两种途径。其一，乳酸被转化回丙酮酸，随后进入线粒体，经丙酮酸脱氢酶（PDH）催化通过TCA循环代谢，导致乳酸的不可逆消除。其二涉及肝脏对乳酸的吸收，在肝脏中乳酸经糖异生转化为葡萄糖，该葡萄糖重新进入循环为需要的组织提供能量，此过程称为Cori循环。
乳酸穿梭理论
乳酸穿梭理论认为乳酸作为代谢中间产物在糖酵解细胞（产生者）和氧化细胞（消费者）之间穿梭，赋予其多样的生物学作用。该概念涉及细胞间和细胞内交换，乳酸作为高度氧化组织如心脏的能量底物，同时作为肝脏和肾脏中的糖异生前体。Brooks于1998年对乳酸穿梭理论的扩展引入了细胞内穿梭的概念，包括细胞质、线粒体和过氧化物酶体之间的交换，强调了糖酵解与有氧代谢的相互关联性。
大多数细胞间和细胞内乳酸穿梭由浓度或pH梯度或氧化还原状态驱动，主要由转运蛋白（如MCT1、MCT4）和受体（如GPR81）介导。MCTs调控肿瘤内部缺氧细胞与有氧癌细胞之间、以及肿瘤细胞与周围基质和内皮细胞之间的乳酸转移。鉴于肿瘤中存在有氧和缺氧区域，癌细胞被分为有氧和缺氧亚群。缺氧癌细胞通过MCT4释放糖酵解副产物乳酸，而有氧癌细胞通过MCT1摄取乳酸。在有氧细胞内，乳酸经LDHB转化为丙酮酸，该丙酮酸随后被导向氧化磷酸化途径，参与细胞能量产生。
Lisanti等人于2009年发现的反Warburg效应进一步阐明了乳酸穿梭瘤微环境中的作用。癌细胞分泌过氧化氢，创造伪缺氧环境，诱导氧化应激。该应激触发基质成纤维细胞中缺氧诱导因子1（HIF-1）表达增加，导致MCT4表达升高和向糖酵解的代谢转变。 Consequently,基质成纤维细胞产生并释放乳酸，被癌细胞摄取用于能量利用。
在 endothelial lactate shuttling 中，癌细胞通过MCT4释放的乳酸被内皮细胞通过MCT1摄取。该乳酸摄取启动IκBα磷酸化，进而激活NF-κB/IL-8信号通路，最终增强肿瘤细胞的血管生成。
除肿瘤外，乳酸穿梭也在多种生理过程中发挥重要作用。在雌性小鼠生殖系统中，卵巢卵泡液相比输卵管和子宫液表现出更高的乳酸浓度。在卵巢中，颗粒细胞的过度糖酵解可导致丙酮酸和乳酸积累，后者可作为卵子氧化磷酸化的底物。在输卵管中，MCT1和MCT4特异性表达于壶腹部和峡部纤毛细胞的细胞膜上。输卵管纤毛细胞利用邻近非纤毛细胞产生的乳酸作为能量来源，通过MCT1实现。然而，MCT4介导的乳酸转运方向及其在输卵管纤毛细胞中的功能意义仍有待充分阐明。
在阴道腔中，乳杆菌代谢阴道上皮细胞的糖原产生乳酸，创造酸性环境有助于预防阴道感染。此外，阴道上皮本身可能通过糖酵解产生乳酸。阴道上皮表达的MCT1促进乳酸向阴道腔或上皮下区域的转运，在那里可被精子用作能量来源。最后在子宫内膜中，乳酸穿梭在蜕膜化过程中发挥作用。蜕膜化是由糖酵解驱动的过程，基质细胞中已证实存在局部乳酸穿梭。研究发现，在蜕膜化过程中，小鼠子宫内膜中Pi3k-Akt信号通路被激活，并通过HIF-1α信号通路影响MCT4表达。此外，在体外蜕膜化或乳酸处理过程中，用CHC（MCT1的特异性抑制剂）抑制MCT1可减少未分化子宫内膜基质细胞的乳酸依赖性增殖，并阻碍其形态转化，提示乳酸穿梭在该过程中的重要性。
乳酸代谢功能的演变
乳酸作为代谢燃料
近期研究重新定义了乳酸，先前被视为代谢废物，现已成为有价值的能量来源。乳酸作为能量代谢的重要底物，可在糖酵解过程中通过LDH作用转化为丙酮酸，从而产生一定量的ATP。这一能量产生通路对氧供不足条件下的细胞和组织至关重要。Hui等人利用同位素标记的
13C-乳酸证实，乳酸确实是正常和肿瘤组织中TCA循环的主要燃料。
Faubert等人向携带HCC15非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植物的小鼠注射[
13C]葡萄糖和[3-
13C]乳酸。他们发现葡萄糖和乳酸对丙酮酸的贡献相等，但乳酸对TCA循环的贡献更为突出，标记的TCA循环中间产物柠檬酸、谷氨酸和苹果酸的含量高出两倍。
此外，乳酸使糖酵解与TCA循环解偶联，允许这两条通路独立运行。糖酵解产生的大部分丙酮酸在LDH和单羧酸转运蛋白（MCTs）协助下转化为乳酸并释放入血。在人体中，促进葡萄糖吸收进入代谢的葡萄糖转运蛋白（GLUTs）表达受到高度限制，大脑和活化免疫细胞中表达最高，其他组织较少。然而，MCTs几乎 universally 表达，允许乳酸被体内所有细胞自由用作能量来源。此外，葡萄糖被保留以满足机体更高的能量需求。当血糖较低或乳酸水平较高时，大脑可利用乳酸支持神经活动。
乳酸在神经元去极化过程中发挥关键作用，星形胶质细胞储存了大脑大部分糖原。神经元激活时，星形胶质细胞中的糖原转化为乳酸，随后转移至神经元并转化为丙酮酸，进一步促进能量产生以满足神经元去极化所需的能量需求。
在卵丘-卵母细胞复合体（COC）中，乳酸作为颗粒细胞中有氧糖酵解与卵母细胞中氧化磷酸化之间的代谢中介。颗粒细胞中的乳酸脱氢酶A（LDHA）将糖酵解产生的部分丙酮酸转化为乳酸，随后转移至卵母细胞。在卵母细胞内，乳酸脱氢酶B（LDHB）将乳酸重新转化为丙酮酸以供给能量。此外，卵母细胞膜上MCTs的高表达促进从卵泡液中摄取能量前体。
乳酸介导细胞信号转导
除作为代谢副产物的作用外，乳酸已成为具有广泛影响的多功能信号分子。乳酸可调节免疫炎症反应、血管生成和纤维化。通过直接结合线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的跨膜结构域，乳酸抑制MAVS信号体的组装，从而抑制糖代谢介导的RIG-I样受体（RLR）信号通路及随后的I型干扰素产生。
乳酸作为髓系细胞中c-Jun的新型调节因子，保护其免受泛素连接酶F-box和WD重复结构域包含蛋白7（FBW7）的降解。这种保护促进c-Jun驱动的Cox2表达激活，进而促进单核细胞向粒细胞性髓系来源抑制细胞（G-MDSCs）或M2极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分化，从而导致肿瘤微环境中的免疫逃逸。
此外，乳酸激活G蛋白偶联受体81（GPR81/HCAR1）发挥信号分子作用。癌细胞产生的乳酸可通过旁分泌和自分泌途径发挥作用。它不仅激活癌细胞上的GPR81，还激活肿瘤基质中免疫细胞、内皮细胞和脂肪细胞上的GPR81。这种激活促进血管生成、免疫逃逸和化疗耐药，从而促进肿瘤进展和转移。此外，乳酸可通过激活转录复合物Snail/EZH2/STAT3诱导癌细胞中GPR81的表达。
乳酸介导的GPR81信号传导可与胰岛素协同降低脂肪细胞细胞内环腺苷酸（cAMP）水平和脂质分解。乳酸抑制巨噬细胞、单核细胞和其他细胞类型中Toll样受体4（TLR4）诱导的NF-κB和炎症小体激活，以及下游促IL-1β和促IL-18的转录。
乳酸调控免疫细胞功能
炎症期间，免疫细胞不仅通过糖酵解产生大量乳酸，还通过细胞表面的GPR81或MCTs等受体检测乳酸。这种乳酸感知调节其细胞代谢，最终影响其表型，驱动其向促炎或抗炎状态转变。
在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中，乳酸给药导致代谢转变，特征为细胞外酸化速率（ECAR）降低和氧消耗率（OCR）增加。这种代谢重编程促进从促炎表型向抗炎表型的转变，表现为炎症小体组装减少、LPS诱导的细胞因子分泌降低，以及单核细胞和巨噬细胞迁移受损。
此外，乳酸可降低磷酸果糖激酶（PFK）活性，有利于其四聚体形式解离为活性较低的二聚体。这种代谢变化导致糖酵解通量降低和单核细胞促炎表型减弱。
然而，乳酸对免疫细胞的影响可能是多方面的。在来源于人单核细胞的巨噬细胞中，乳酸已被证明刺激MD-2（Toll样受体4共受体）表达、NF-κB信号转导和下游炎症基因转录，表现出促炎作用。
此外，乳酸通过增加CXCL1、CXCL2以及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的释放，诱导中性粒细胞从骨髓中动员。乳酸还通过损害T细胞迁移影响其行为，导致其在炎症部位积累。此外，乳酸刺激CD4
+ T细胞分泌IL-17，同时抑制CD8
+ T细胞的细胞毒活性。
乳酸促进脂肪酸合成并促进CD4
+ T细胞产生IL-23/IL-17，作为促炎信号并维持慢性炎症过程。当活化CD4
+ T细胞用乳酸处理时，PKM2核转位增加，STAT3磷酸化增强，导致CD4
+ T细胞向Th17表型极化。
乳酸可促进免疫逃逸并 facilitating 肿瘤细胞的失控增殖。髓系来源抑制细胞（MDSCs）以其促进肿瘤生长和抑制免疫反应的作用而闻名，可被乳酸通过上调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6诱导积累。在胰腺癌放疗背景下，乳酸通过GPR81/mTOR/HIF-1α/STAT3通路激活MDSCs中的HIF-1α信号通路，导致T细胞反应向免疫抑制表型重编程，从而促进肿瘤进展。
此外，乳酸已被证明抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞中IFN-γ、颗粒酶B或穿孔素的产生以及增殖，导致细胞毒反应受损。肿瘤相关中性粒细胞分为抗肿瘤（N1）和促肿瘤（N2）两种表型。乳酸已被证明诱导中性粒细胞向N2表型极化。在肝细胞癌免疫治疗中，乳酸通过MCT1/NF-κB/Cox2通路驱动浸润中性粒细胞中程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）的表达，从而降低肝细胞癌免疫治疗的疗效。
虽然乳酸积累可阻碍抗肿瘤免疫反应，但它在生理条件下也确保自身耐受，并可防止显著免疫反应造成的过度组织损伤。这种双重作用凸显了乳酸作为生理相关代谢检查点的特性。
乳酸化修饰
赖氨酸乳酸化（Kla）是由乳酸诱导的新型翻译后修饰（PTM），扩展了对乳酸生物学功能的理解。Zhang等人最初在人HeLa细胞和小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中鉴定出Kla。他们在HeLa细胞中鉴定出26个组蛋白Kla位点，在BMDMs中鉴定出16个，发现组蛋白Kla参与M1巨噬细胞的基因转录。
后续蛋白质组学研究证实了Kla在各种细胞类型和组织中的广泛性，Kla也存在于各种非组蛋白蛋白质中。在肝细胞癌患者中，鉴定出9,275个Kla位点，其中绝大多数（9,256个）位于非组蛋白上，凸显了这种修饰超越组蛋白调控的广泛范围。此外，对心力衰竭小鼠心肌细胞和低氧星形胶质细胞的蛋白质组学分析分别揭示了3,093和551个Kla位点，主要分布在细胞质中，提示其参与多种细胞过程。
赖氨酸乳酸化强度已显示与乳酸产生和交换相关蛋白的表达相关。此外，外源性和内源性乳酸水平的变化（如L-乳酸、乳酸钠、促进糖酵解的菲塞廷或2-DG，或糖酵解抑制剂2-DG）可剂量依赖性地调节组蛋白和非组蛋白Kla的水平。多种因素包括缺氧、干扰素-γ（IFN-γ）、LPS或细菌攻击可刺激细胞产生乳酸，导致Kla水平升高。
P300、SIRT2、SIRT3、HDAC2、HDAC3和HDAC8等酶在Kla调控中发挥关键作用。P300作为经典组蛋白乙酰转移酶，是组蛋白Kla的writer。当小鼠BMDMs中p300被敲低时，乳酸诱导的组蛋白Kla显著减少。Yang等人还证明，p300的特异性siRNA沉默或其同源物CREB结合蛋白（CBP）可减弱高迁移率族蛋白-1（HMGB1）的乳酸化修饰，表明p300及其同源物CBP是组蛋白Kla的潜在writer。这些蛋白协同作用以调节组蛋白Kla修饰过程。
虽然SIRT2、SIRT3、HDAC2、HDAC3和HDAC8在体外表现出去乙酰化酶活性，但它们在Kla调控中的确切作用和机制仍有待充分阐明。
乳酸化在多种生理过程中发挥调控作用，包括转录激活、细胞重编程、纤维化促进和巨噬细胞极化。在阿尔茨海默病（AD）中，邻近淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的胶质细胞中H4K12la水平升高，与糖酵解基因启动子处的富集和转录激活相关，导致胶质细胞功能障碍。在微生物脓毒症条件下，巨噬细胞可摄取胞外乳酸以促进HMGB1的乳酸化，进一步诱导内皮屏障功能障碍。活化肺成纤维细胞分泌的乳酸促进肌成纤维细胞分化，该机制显示与巨噬细胞中促纤维化基因启动子区域组蛋白的乳酸化相关，促进促纤维化介质的表达。在溃疡性结肠炎中，乳酸促进组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化和第18位赖氨酸乳酸化，这些过程促进巨噬细胞向M2表型极化。
赖氨酸乳酸化在调节各种其他背景下的基因表达和细胞功能方面也发挥着关键作用。例如，H3K18乳酸化增强YTHDF2的转录，后者随后去稳定关键调控基因如昼夜节律蛋白同源物1（PER1）和肿瘤抑制蛋白p53（TP53）的mRNA，导致眼黑色素瘤细胞侵袭性增殖和迁移增强。此外，乳酸增强H3K18乳酸化在Mettl3启动子区域的富集，并直接使Mettl3在K281和K345位点乳酸化，从而提高Janus激酶1（Jak1）mRNA的翻译效率。这种Jak-Stat3通路的激活增强了肿瘤浸润髓系细胞（TIMs）包括巨噬细胞、调节性T细胞和树突状细胞的免疫抑制能力。
除在疾病状态中的作用外，赖氨酸乳酸化在正常生理过程中也发挥着重要作用。乳酸化在胚胎发育和子宫内膜容受性维持中起关键作用。正常情况下，缺氧增加糖酵解，导致内源性乳酸积累和随后的组蛋白乳酸化水平升高。相反，受精后持续缺氧抑制LDHA表达，导致组蛋白乳酸化水平降低，最终阻碍植入前胚胎的发育潜能。Yang等人呈现了小鼠卵母细胞和植入前胚胎中乳酸化的首个动态图谱，确认了H3K23乳酸化、H3K18乳酸化和泛组蛋白乳酸化在整个植入前胚胎发育过程中的存在。在低氧培养条件下，囊胚期胚胎中HIF-2α显著增加，但H3K23乳酸化和H3K18乳酸化降低。这些发现，加上GSK2837808A处理有效抑制LDHA活性导致乳酸产生减少、组蛋白乳酸化降低和胚胎发育受损的观察，共同说明了乳酸化在胚胎发育中的关键作用。
此外，Dong等人发现雌激素受体相关受体β（ESRR-β）上赖氨酸残基K228和K232的乳酸化增强其促进胚胎干细胞（ESCs）自我更新和胚外内胚层干细胞（XEN细胞）分化的能力，证明了非组蛋白乳酸化在胚胎发育过程中的重要作用。
除影响胚胎发育外，组蛋白乳酸化在重塑子宫内膜容受性和促进着床方面发挥关键作用。Yang等人观察到妊娠母羊子宫内膜中H3K18乳酸化（H3K18la）显著增加，而妊娠失败子宫内膜中H3K18la急剧下降。这些观察导致了概念与子宫内膜之间双向通讯的假设。研究表明，在着床期间，糖酵解上调导致乳酸产生增加。母胎界面最佳浓度的乳酸可能作为胚胎来源信号，促进子宫内膜中的组蛋白乳酸化修饰。该过程在调节受体子宫内膜的氧化还原平衡、细胞凋亡、增殖、黏附和免疫耐受方面发挥关键作用。
乳酸化的功能范围远超这些背景，其影响广泛涵盖多系统病理过程，包括免疫失调、神经系统疾病和肌肉骨骼损伤。在这些异质性疾病背景中，乳酸化的异常模式已被证明与疾病进展动力学和对临床治疗的反应性密切相关。
乳酸代谢与乳酸化：细胞代谢重编程与多系统疾病发病机制之间的分子联系
在人体复杂的生理和病理网络中，乳酸代谢及其诱导的蛋白质乳酸化表现出深刻的系统多样性。在免疫系统中，它作为 orchestrating 炎症消退的代谢定时器；同时在肿瘤微环境中，它作为免疫逃逸和病理血管生成的关键驱动因素。在心血管、神经系统和代谢性疾病背景下，异常乳酸化水平经常与组织纤维化和细胞功能障碍的进展相关。这种连接代谢流与蛋白质功能改变的调控级联已成为理解多系统疾病分子发病机制的核心维度。
乳酸代谢在心血管疾病中的作用
心脏能量代谢主要由脂肪酸和葡萄糖氧化驱动。然而，在缺氧或高强度负荷条件下，乳酸可迅速成为主要能量底物，为心肌氧化燃料做出实质性贡献。越来越多的临床证据表明，循环乳酸水平升高与胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和整体心血管代谢风险呈正相关。此外，乳酸作为急性心肌梗死患者死亡率和不良结局的强预后标志物，将其定位为心血管疾病代谢功能障碍的潜在生物标志物。
值得注意的是，乳酸发挥双向效应：高浓度促进心肌梗死后内皮向间充质转化（EndoMT），从而加重心肌功能障碍和纤维化。相反，外源性乳酸已被证明在心源性休克、心力衰竭和冠状动脉旁路移植术后等环境中安全且能够改善心功能，表明其作用超出了仅作为死亡信号的范畴。
MCT亚型调控乳酸-丙酮酸通量，从而维持细胞能量平衡和氧化还原稳态。MCT1介导乳酸摄取，其膜定位依赖于伴侣蛋白CD147，是乳酸进入心脏的主要门户。相反，MCT4亲和力较低，负责从细胞中导出糖酵解来源的乳酸，与线粒体丙酮酸载体（MPC）共同构成丙酮酸-乳酸轴的核心节点。MCT1缺失导致线粒体膜电位升高、细胞内钙和ROS积累，加速心功能障碍。MCT4上调虽缓解细胞内乳酸积累，但促进心肌肥厚和线粒体功能障碍的发展。在糖尿病心肌病中，MCT4过表达结合脂肪酸过载触发炎症和氧化应激。其选择性抑制剂VB124在动物模型中已显示可逆转病理性重塑并降低ROS。然而，由于MCT4在正常组织中的广泛分布，全身性抑制可能导致乳酸酸中毒和免疫抑制，凸显了组织特异性递送用于临床转化的必要性。
乳酸化修饰深度参与各种心脏疾病的进展。在心肌细胞中，α-MHC-K1897la稳定肌节并改善收缩力。抑制MCT4可减少乳酸外流，升高α-MHC乳酸化水平并缓解心力衰竭。心脏成纤维细胞在缺血后被激活，Serpina3K-K351la通过RISK/SAFE通路发挥抗缺血再灌注损伤的心脏保护作用，而组蛋白乳酸化可能广泛促进成纤维细胞的促纤维化表型转变并可能在心脏成纤维细胞激活中发挥作用。心肌梗死后，单核细胞依赖高糖酵解通量供应乳酸，促进乳酸化修饰修复基因如Lrg1、Vegf-a和IL-10的表达，促进抗炎反应和血管生成。然而，通过MCT依赖通路进入细胞的乳酸促进CBP/p300与转录因子Snail1的相互作用并催化其乳酸化。该修饰增强Snail1活性，激活TGF-β/Smad2信号，触发EndoMT和心肌梗死后心功能障碍。在动脉粥样硬化中，Mecp2-K271la抑制Ereg-MAPK轴，减少内皮黏附和斑块负荷。肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）增强有氧糖酵解，升高细胞内乳酸；积累的乳酸抑制组蛋白赖氨酸去乳酸化酶HDAC3，增加H4K12la修饰，驱动其转录，诱导血管平滑肌细胞（VSMC）衰老并加速动脉粥样硬化。在瓣膜疾病中，Lumican驱动糖酵解-H3K14/9la-Runx2/BMP2级联，加速钙化性主动脉瓣疾病。在衰老心脏中，乳酸氧化受抑制，乳酸转运蛋白表达下调，琥珀酰辅酶A:3-氧酸辅酶A转移酶（SCOT）活性增加，导致乳酸积累和功能衰退。在急性心肌梗死中，高乳酸血症与30天死亡率密切相关，而热休克蛋白A12A（HSPA12A）通过维持H3K18la和有氧糖酵解稳态保护心肌细胞。
乳酸代谢在神经系统疾病中的作用
中枢神经系统（CNS）作为体内能量需求最高的组织之一，依赖神经元和胶质细胞之间精确的"代谢偶联"以维持代谢稳态。神经系统中的乳酸不仅作为能量底物为神经元提供ATP，还作为信号分子和表观遗传调控因子发挥作用。星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）证明，星形胶质细胞在高神经元活动期间将葡萄糖或糖原通过糖酵解转化为乳酸并递送给神经元，在那里被氧化为突触传递提供即时能量。
值得注意的是，在某些神经病理条件下，肿瘤样"有氧糖酵解"（Warburg效应）可被重现，导致异常乳酸积累并促进与神经退行相关的代谢重编程。
乳酸代谢的双重调控作用已得到广泛实验证据支持。乳酸通过ANLS和细胞内线粒体乳酸氧化复合物（mLOC）为神经元氧化磷酸化提供碳源，同时与脂肪酸合成偶联以维持突触可塑性所需的ATP和膜前体供应。病理上，神经元中增加的乳酸促进活性氧（ROS）产生，诱导氧化应激，损害ATP合成，进一步增强线粒体ROS生成，导致外周神经系统突变，对CNS造成重大损害。
乳酸还作为突触后富集的G蛋白偶联受体GPR81的内源性配体，调节血管生成、脑血流和肿瘤微环境的代谢重编程，同时通过SIRT1-BDNF通路促进学习和记忆形成。在阿尔茨海默病模型中，乳酸水平降低与认知衰退呈显著负相关，外源性乳酸补充可逆转MCT2下调诱导的记忆缺陷，提示靶向乳酸代谢可能代表神经退行性疾病和神经损伤的潜在治疗策略。
乳酸化修饰已成为阐明神经系统疾病病理进展的核心表观遗传节点。在阿尔茨海默病（AD）中，小胶质细胞的糖酵解爆发导致乳酸积累，其在糖酵解基因启动子处富集H4K12la并与PKM2形成正反馈环路，驱动促炎激活并加剧AD患者的代谢失调和小胶质细胞功能障碍。脊髓损伤后，H3K27la激活转录因子Olig2，促进少突胶质前体细胞（OPCs）分化为成熟少突胶质细胞并促进髓鞘再生，从而有助于运动功能恢复。在衰老大脑中，H3K18la靶向RelA/NFκB1启动子，强化衰老相关分泌表型（SASP）并加速脑衰老和AD进展。缺血性卒中后，MeCP2-K210la通过HK2/mTOR轴驱动小胶质细胞激活，促进线粒体功能障碍并维持小胶质细胞的炎症激活和病理性增殖。然而，Sun等人证明缺血性脑损伤期间MeCP2 K210/K249的乳酸化抑制凋亡相关基因包括程序性细胞死亡蛋白4（Pdcd4）和磷脂酶A2组VI（Pla2g6）的表达，从而减少神经元凋亡。
乳酸代谢在自身免疫疾病中的作用
免疫反应的代谢重编程已被认为是免疫细胞命运和功能的中心决定因素，糖酵解来源的乳酸及其介导的赖氨酸乳酸化迅速成为连接免疫代谢失调与自身免疫病理的关键分子枢纽。乳酸现被重新定义为具有双重免疫调节特性的信号分子：它既能增强调节性T细胞的免疫抑制功能，又能协同驱动Th17介导的促炎反应，揭示了其在免疫稳态调控中的双向拮抗作用。
在多种自身免疫疾病中观察到乳酸积累升高和全局蛋白质乳酸化增加，其幅度与疾病活动性正相关。增加的乳酸促进关键免疫细胞亚群包括树突状细胞、巨噬细胞和T细胞中的炎症反应，这些细胞构成自身免疫病理的核心介质。在自身免疫疾病中，免疫细胞代谢重编程通过糖酵解副产物调节乳酸化水平，而乳酸化又通过构象重塑和转录重编程调节细胞代谢，形成代谢-表观遗传正反馈环，协同加速疾病进展。
乳酸及其介导的乳酸化修饰在免疫系统疾病中发挥复杂而关键的作用。在类风湿关节炎（RA）中，乳酸在滑膜细胞中积累，作为潜在疾病生物标志物。滑膜细胞和活化T细胞中增强的有氧糖酵解上调乳酸脱氢酶A（LDHA）表达，促进干扰素-γ（IFN-γ）分泌和组蛋白乙酰化，从而维持效应T细胞功能。升高的胞外乳酸通过CD4
+ T细胞中的SLC5A12（SMCT2）和CD8
+ T细胞中的MCT1摄取，限制T细胞迁移能力，导致其在滑膜液中滞留，并驱动CD4
+ T细胞向产生IL-17的Th17细胞分化，同时损害CD8
+ T细胞的细胞溶功能。滑膜成纤维细胞（RASFs）通过MCT4输出乳酸，加剧滑膜酸化；动物模型中靶向MCT4沉默可缓解关节炎严重程度。此外，乳酸化修饰调节疾病进展，例如青蒿琥酯促进PKM2乳酸化以抑制其核转位，从而减弱滑膜增生。
在溃疡性结肠炎（UC）中，乳酸发挥情境依赖性效应。肠道微生物群如双歧杆菌和乳杆菌产生的乳酸通过GPR81发出信号，抑制树突状细胞和巨噬细胞介导的炎症，促进调节性T细胞（Treg）诱导，并限制Th1/Th17反应。小鼠模型中直肠给予乳酸可缓解结肠炎，可能通过降低IL-6水平、通过MCT介导的巨噬细胞乳酸摄取抑制NLRP3炎症小体激活，并诱导组蛋白H3K18乳酸化。然而，在人类UC中，菌群失调诱导的乳酸过度积累与疾病加重相关，可能通过创造促炎微环境、破坏短链脂肪酸平衡和损害上皮屏障功能。
在哮喘等过敏性疾病中，血浆乳酸水平与疾病严重程度相关。支气管肺泡灌洗液中的Th2和Th17细胞过度产生IL-4，诱导糖皮质激素抵抗，该过程可能被乳酸强化。相反，乳酸刺激可抑制肥大细胞的IgE和IL-33产生，提示其在减轻过敏反应中的潜在作用。
此外，乳酸代谢和乳酸化在其他自身免疫疾病中至关重要。在系统性红斑狼疮（SLE）中，增强的糖酵解和乳酸积累驱动免疫细胞活化，乳酸促进cGAS蛋白乳酸化并调节I型干扰素反应。在原发性干燥综合征（pSS）中，唾液腺中升高的乳酸诱导线粒体DNA损伤，激活cGAS-STING通路和炎症反应。在多发性硬化（MS）中，中枢神经系统中增加的乳酸水平与疾病活动性相关并促进Th17分化。在银屑病中，皮肤中的乳酸积累稳定RORγt以增强Th17反应，并可能通过组蛋白乳酸化调节基因表达。在系统性硬化症（SSc）和自身免疫性葡萄膜炎中，乳酸代谢重编程和乳酸化修饰分别促进纤维化、小胶质细胞活化和Th17分化，参与疾病发病机制。
乳酸代谢在其他疾病中的作用
乳酸及其介导的赖氨酸乳酸化修饰广泛参与各种全身性疾病的起始和进展，作为连接细胞代谢状态与病理过程的关键表观遗传和翻译后机制。
在呼吸系统疾病中，哮喘的气道炎症与代谢重编程密切相关。糖皮质激素地塞米松通过抑制Hif-1α-糖酵解轴发挥治疗作用，从而下调蛋白质乳酸化。在肺癌中，乳酸化通过多种机制驱动肿瘤进展和免疫逃逸：H3K18la富集促进IDH3G等基因表达，加速肺腺癌细胞增殖和迁移；H4K8/H4K16乳酸化通过Sp1激活TERT转录，维持端粒长度；缺氧诱导的SOX9乳酸化增强肿瘤干性。乳酸化还通过促进神经内分泌分化相关基因的转录、通过H4K12la加速细胞周期、以及通过乳酸化稳定APOC2蛋白表达促进调节性T细胞积累和免疫治疗抵抗等机制导致治疗耐药。在恶性胸腔积液的缺氧环境中，乳酸通过H3K18la上调Treg细胞中TNFR2表达，增强其免疫抑制功能。在肺纤维化中，成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的关键过程直接由乳酸化驱动。二氧化硅暴露或TGF-β1刺激增加肺组织中H3K18la和H4K12la水平，在促纤维化基因启动子处富集这些修饰并促进α-SMA和胶原蛋白I表达。肌成纤维细胞产生的乳酸还可通过MCT1进入肺泡上皮细胞，诱导YTHDF1转录并建立促纤维化正反馈环路。
在代谢性疾病领域，乳酸化代表关键调控节点。在糖尿病肾病中，肾脏蛋白质上的乳酸化位点数量显著增加，ACSF2的K182乳酸化导致线粒体功能障碍。组蛋白乳酸化还通过上调KLF5表达促进上皮-间充质转化。关于糖尿病并发症，乳酸化驱动脂肪组织质量和肥胖相关蛋白的改变，促进糖尿病视网膜病变中的血管生成。在妊娠期糖尿病中，全身乳酸化水平升高与CACNA2D1等关键调控蛋白相关。在糖尿病心肌病中，乳酸积累通过MCT4增强H4K12乳酸化，诱导炎症浸润。
在消化系统疾病中，乳酸化通过代谢-表观遗传交互作用驱动疾病进展。在食管癌中，H3K9la作为激活标记促进LAMC2等基因转录，增强肿瘤迁移和侵袭。缺氧条件下，SHMT2的乳酸化增强其酶活性，维持肿瘤干性和化疗耐药。在结直肠癌中，缺氧诱导的乳酸化如H3K18la通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路维持癌症干细胞特性，并通过上调RUBCNL诱导自噬，导致贝伐珠单抗耐药。肝细胞癌表现出广泛的非组蛋白乳酸化修饰，影响糖酵解、三羧酸循环、线粒体功能等多种代谢通路。乳酸化还调节调节性T细胞功能，促进免疫抑制微环境。在胰腺癌中，NUSAP1与LDHA形成正反馈环路以维持糖酵解和乳酸产生。胰腺肿瘤微环境中积累的乳酸可通过MCT1进入CD8
+ T细胞，抑制其糖酵解活性和效应功能，从而介导免疫逃逸。
在肾脏疾病中，乳酸化修饰代表急性和慢性损伤的关键机制。急性肾损伤期间，乳酸水平与肾功能呈负相关，其积累诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍。在脓毒症诱导的损伤中，乳酸介导线粒体分裂蛋白1（Fis1）的K20乳酸化和ALDH2的K52乳酸化，分别加剧线粒体过度分裂和抑制线精自噬，从而加重肾小管损伤。此外，慢性肾脏病的进展涉及纤维化、炎症和代谢失调，乳酸化通过调节炎症反应和相关过程发挥作用。
女性生殖系统：通过乳酸化整合周期性组织重塑、跨代编程和病理可塑性的特殊范例
在全系统疾病机制的研究格局中，女性生殖系统因其无与伦比的生理复杂性而成为研究乳酸代谢和乳酸化的核心范例。与其他组织相对恒定的生物学背景不同，该系统经历组织脱落和再生的反复循环，这种高度动态的周期性代谢重塑为观察乳酸如何作为信号枢纽协调生理性炎症和组织修复提供了特殊模型。此外，生殖道微环境天然的高乳酸状态和低pH生态位建立了极端而独特的代谢感应机制，使乳酸化在调节宿主免疫耐受、胚胎植入和病理纤维化中的作用远比其他系统更具代表性。另外，生殖系统内乳酸化水平与生殖细胞质量和早期表观遗传程序的建立直接相关，其在跨代代谢记忆方面的调控意义赋予该研究超越个体发病机制的深远意义。因此，深入探索女性生殖系统中乳酸驱动机制不仅阐明妇科恶性肿瘤和不孕的底层逻辑，还为全球人类疾病图谱中复杂生命周期进化的代谢调控研究提供了决定性学术贡献。
卵巢癌：代谢重编程和微环境酸化驱动恶性进展和表观遗传记忆
卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，全球每年估计导致140,000人死亡。据国际癌症研究机构2020年报告，OC在全球新发病例中排名第18位，死亡率排名第14位。因此，阐明OC发生和进展的分子机制对于设计新的治疗策略以改善患者预后至关重要。
有氧糖酵解在卵巢癌中的普遍性已在临床标本和临床前模型中得到证实。与早期（I/II期）病例相比，晚期（III/IV期）卵巢癌表现出显著升高的糖酵解酶水平，常与转移相关。Liu等人证明了增强的糖酵解活性与卵巢癌患者不良预后之间的强相关性。
己糖激酶2（HK2）作为糖酵解的关键限速酶，在调节乳酸产生、通过FAK/ERK1/2信号通路介导的MMP9/NANOG/SOX9表达促进卵巢癌转移和干性方面发挥关键作用。HK2的表达受多种信号通路和转录因子调控，如PI3K/AKT、FAK/ERK1/2、RAS、HIF-1和STAT2。MiR-145直接靶向并抑制HK2的表达，同时间接下调PKM2和LDH的水平，导致葡萄糖利用和乳酸产生减少。DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）通过上调HK2和PKM2的表达增强葡萄糖摄取和乳酸产生。MiR-145作为DNMT3A诱导的卵巢癌Warburg效应的负调控因子，成为增强抗癌治疗的有前景治疗靶点。
磷酸果糖激酶1（PFK1）催化果糖-6-磷酸向果糖-1,6-二磷酸的转化，这一不可逆反应在控制糖酵解速率和程度方面发挥关键作用。升高的PFK活性与不良转移和存活率相关。内源性一氧化氮合酶NOS1可通过诱导PFKM的Cys351位点S-亚硝基化稳定PFKM四聚体化，从而抵消下游代谢产物的负反馈，导致糖酵解和三羧酸循环通量增加。
CXCL14是癌相关成纤维细胞（CAFs）产生的分泌性促介质，诱导长链非编码RNA（LINC RNA）00092与PFKFB2结合以促进卵巢癌转移。
丙酮酸激酶（PKM）作为糖酵解的末端限速酶，促进磷酸烯醇丙酮酸向丙酮酸的转化，该反应与ATP产生偶联。研究表明PSMD14促进PKM2的去泛素化，导致其二聚化和核转位增加，增强下游癌基因的转录，刺激卵巢癌的恶性进展。此外，AXL、AKT2和FSH直接调控PKM2的表达，从而增强有氧糖酵解。这种调节随后驱动卵巢癌细胞增殖、侵袭、迁移和顺铂耐药的增强。相反，CHIP可促进PKM2的泛素化和降解，下调其表达并减少糖酵解和乳酸产生。
LDHA是催化糖酵解通路最后一步的酶，将丙酮酸和NADH转化为L-乳酸和NAD。据报道，LDHA在卵巢癌中相比正常组织上调。作为抑癌基因，E3泛素连接酶三结构域基序包含蛋白3（TRIM3）直接与LDHA相互作用，促进其泛素化和降解。该过程抑制糖酵解并抑制卵巢癌细胞中的乳酸产生。此外，miR-383调控卵巢癌细胞中LDHA的表达，从而阻碍有氧糖酵解、细胞增殖和侵袭。
当癌细胞生长形成肿瘤团块时，中心氧浓度降低，使细胞处于缺氧状态并激活缺氧诱导因子。缺氧诱导因子是位于细胞核中的转录因子，促进细胞对低氧条件的适应。包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。在卵巢癌中，HIF-1α常过表达并在调节多种靶基因的转录中发挥关键作用，如促红细胞生成素、GLUT1、HK2、PFK1、PKM和VEGF。通过这种调控，HIF-1α增强葡萄糖摄取和乳酸产生，促进癌细胞代谢重编程的特征。此外，乳酸已在肿瘤微环境中被证明可稳定HIF-1α，促进血管生成和免疫逃逸，从而通过该正反馈环路进一步促进癌症进展。
糖酵解的增加不仅满足肿瘤更大的代谢能量需求，还通过丙酮酸转化为乳酸导致局部环境急性和慢性酸化。这种微环境酸中毒抑制间隙连接传导，从而抑制侵袭和转移，并可能激活促进细胞外基质和基底膜降解的基质金属蛋白酶。
Dong等人发现乳酸可降低卵巢癌细胞中STAT1蛋白水平和磷酸化，从而抑制干扰素-α（IFN-α）诱导的干扰素刺激基因（ISGs）表达并最终抑制抗肿瘤活性。他们还证明LDHA敲低联合IFN-α治疗可有效增强抗卵巢肿瘤反应，如增加CD8
+ T细胞毒性细胞和NKT细胞的浸润和活性，为提高IFN-α治疗疗效提供了新见解。Bandopadhyay等人发现成对样同源结构域转录因子2（PITX2）诱导卵巢癌细胞中蛋白激酶B（AKT）介导的糖酵解。PITX2过表达促进LDHA核转位并增强乳酸产生。乳酸促进组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和全局性组蛋白乙酰化。这可能最终通过上调增殖细胞核抗原（PCNA）和KI67基因增加卵巢癌细胞的增殖。
值得注意的是，研究发现MCT1和MCT4在上皮性卵巢癌（EOC）细胞系、原发EOC组织和转移病变中的表达水平高于良性和正常卵巢组织。这些转运蛋白在乳酸的快速转运中发挥关键作用，对肿瘤细胞增强的糖酵解至关重要。该研究还证明MCT1/MCT4升高水平与肿瘤分级、临床分期、残留肿瘤和腹水相关，参与EOC的进展和转移，可能作为控制EOC转移的靶点。
宫颈癌：病毒癌基因、微生物来源乳酸和宿主免疫可塑性之间的相互作用
宫颈癌仍然是重大的全球健康负担，发病率和死亡率均排名第四。2020年，报告了342,000例死亡和604,000例新发病例。癌细胞增强的有氧糖酵解和增加的乳酸产生是癌症的典型特征，存在于宫颈癌中，与肿瘤复发和转移潜能显著相关，最终导致患者预后不良。
Chen等人发现NAT10/ac
4C/FOXP1轴作为宫颈癌糖酵解和乳酸产生的驱动因素，富含乳酸的肿瘤微环境（TME）进一步促进肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制特性。此外，HPV E6/E7激活胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）诱导c-Myc mRNA的m6A甲基化修饰，进一步促进宫颈癌的有氧糖酵解、增殖和转移。
除组蛋白修饰中的作用外，非组蛋白乳酸化修饰也参与宫颈癌的发生和发展。Meng等人证实HPV-16 E6通过抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）K45位点的乳酸化，促进G6PD二聚体的形成并增加其酶活性，从而激活磷酸戊糖途径（PPP）促进宫颈癌细胞增殖。此外，L-乳酸通过直接增加DCBLD1的乳酸化修饰抑制DCBLD1的降解，抑制G6PD的自噬降解并激活PPP，最终促进宫颈癌进展。
Xiao等人发现乳酸刺激促进β-连环蛋白从胞膜向核转位，进而触发fascin在核与胞质之间向突起区室的重新分布。此外，在体外和体内小鼠异种移植模型中，乳酸拮抗剂的应用有效抑制了乳酸诱导的β-连环蛋白核输入、fascin核输出以及宫颈癌细胞的生长和侵袭行为。
Ciszewski等人提出，由于乳酸对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性导致染色质乙酰化，乳酸增强羟基羧酸受体1（HCA1）信号传导并诱导DNA修复基因的转录，以及DNA-PKcs、乳腺癌易感基因1（BRCA1）和Nibrin向核区室的募集。富含乳酸的微环境增强化疗或放疗诱导的基因组DNA损伤的修复，从而促进癌细胞存活。细胞DNA修复机制的上调是导致宫颈癌对放疗和化疗治疗抵抗的关键因素。
此外，胞外乳酸补充降低HPV-16 E6和E7癌基因的表达，并通过上调miR-774/ARHGAP5轴促进SiHa宫颈癌细胞的迁移和侵袭。抑制乳酸产生或运输降低与HPV阳性细胞系共培养的巨噬细胞中M2巨噬细胞标志物的表达，同时增强这些巨噬细胞激活T淋巴细胞的能力。
女性下生殖道以高乳酸浓度为特征，阴道分泌物中含有高达50 mM的乳酸。除糖酵解外，宫颈-阴道环境中乳酸的主要来源来自乳杆菌。乳杆菌通过产生乳酸和其他抗菌化合物促进宫颈-阴道健康。乳酸有效降低局部pH并创造不利于病原体的环境，从而预防尿路感染、性传播感染和细菌性阴道病等病理性疾病。
crispatus、L. gasseri和L. jensenii等乳杆菌物种分泌的乳酸亚型是针对HPV感染和宫颈病变的保护因素。大量研究表明女性生殖道中乳杆菌的缺乏与持续性高危HPV感染和肿瘤进展密切相关。然而，Colbert等人发现肿瘤微环境中的惰性乳杆菌如L. iners可能与癌细胞存在共生关系。L. iners作为一种兼性厌氧菌，可通过有氧呼吸产生ATP并在厌氧条件下高效产生乳酸。它与患者生存期降低、宫颈癌细胞放化疗耐药的诱导、以及肿瘤内多种代谢通路的重编程或改变相关。
子宫内膜癌：糖酵解激增与组蛋白乳酸化和侵袭表型之间的反馈环路
子宫内膜癌（EC）是女性第六常见癌症和妇科三大常见恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内持续上升。多项研究已证实EC患者血清和病变组织中乳酸水平升高，这与癌细胞代谢中较高的糖酵解率一致。
Wang等人证明小核仁RNA宿主基因9（SNHG9）直接增加HK2的表达，随后激活FAK/ERK1/2信号通路。该激活促进子宫内膜癌细胞的有氧糖酵解，通过上皮-间质转化（EMT）驱动细胞增殖并促进侵袭性生长。
PKM2的升高表达与子宫内膜癌的不良预后强烈相关。雌激素通过c-Myc/hnRNP剪接通路上调PKM表达，促进PKM2的形成。这导致其四聚体结构的破坏并触发其向核转位，从而促进Warburg效应。
Gong等人鉴定出前梯度蛋白2（AGR2）与MUC1相互作用刺激HIF-1α的表达。HIF-1α进而调节LDHA、HK2、ENO1和PGK1等关键蛋白，驱动代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变。这种转变导致乳酸产生增加、血管化增强以及子宫内膜癌侵袭表型的促进。
此外，驱动蛋白家族成员23（KIF23）在缺氧条件下以HIF-1α依赖性方式上调，并通过调节LDHA表达参与子宫体子宫内膜癌（UCEC）的乳酸代谢。
Shi等人基于乳酸代谢相关基因（LMRGs）构建了预后模型，并进一步鉴定线粒体内膜转位酶50（TIMM50）为EC的关键潜在预后标志物。实验证据证实TIMM50促进EC细胞的增殖、迁移和乳酸生成。
多项研究已证实EC中增强的糖酵解活性，为癌细胞增殖、侵袭和迁移创造有利条件，同时伴随糖酵解主要产物的乳酸增加。尽管乳酸在EC中的作用机制仍有待充分阐明，近期研究揭示EC中产生的过量乳酸刺激组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化，调节泛素特异性肽酶39（USP39）的表达。USP39通过与PGK1相互作用激活PI3K/AKT/HIF-1α信号通路，从而刺激糖酵解产生更多乳酸，进一步增加组蛋白乳酸化。该正反馈环路进一步促进EC的生长和转移。
子宫内膜异位症和子宫腺肌病：乳酸介导的巨噬细胞极化和异位病灶纤维化重塑
子宫内膜异位症和子宫腺肌病是两种不同但相关的妇科疾病，特征是子宫腔外存在类似子宫内膜的组织。在子宫内膜异位症中，该组织长在子宫外；而在子宫腺肌病中，位于子宫肌层内。两种疾病均与盆腔痛、异常出血和生育问题等症状相关。
子宫内膜异位症的病因仍不清楚，但与肿瘤具有相似特征，如异常葡萄糖代谢，提示潜在的代谢失调。诸多糖酵解酶如6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）在子宫内膜异位症细胞中高度表达，促进疾病进展。小鼠淋巴瘤前病毒插入位点2（PIM2）通过增加PKM2表达促进葡萄糖消耗、乳酸产生和糖酵解酶表达，导致子宫内膜异位症纤维化。Hsc70相互作用蛋白羧基末端（CHIP）作为新型HMGB1结合蛋白，靶向糖酵解相关基因HMGB1的泛素化和降解，从而抑制子宫内膜异位症的增殖和侵袭。
多种糖酵解相关基因如HIF-1α、TGF-β、GLUT、PDK1、HK2、LDHA和PKM2在子宫内膜异位细胞中高度表达，促进疾病发展。子宫内膜异位症组织来源细胞中糖酵解相关基因的差异表达导致葡萄糖消耗和乳酸产生的变化，可能与炎症反应、激素变化免疫改变、氧张力降低和游离铁水平升高等相关，这些因素都参与发病机制。
乳酸作为糖酵解的代谢副产物，在肿瘤发生过程中增加细胞迁移、侵袭、血管生成和免疫逃逸，这些都与子宫内膜异位症的发展相关。因此，增加的乳酸水平可能有助于子宫内膜异位灶的存活和建立，类似于癌细胞转移中观察到的机制。研究已证实子宫内膜异位症妇女腹膜液中以及从子宫内膜组织分离的基质细胞中乳酸水平显著升高。这种升高的乳酸产生可能为子宫内膜异位细胞提供能量，促进其存活、植入和向腹膜的侵袭，从而参与发病机制。
Guo等人发现乳酸通过Mettl3/Trib1/ERK/STAT3信号通路驱动子宫内膜异位灶中巨噬细胞的M2极化。这种极化导致巨噬细胞因趋化因子异常分泌和吞噬能力下降而具有免疫抑制特征。
近期研究探索了乳酸诱导的组蛋白乳酸化在子宫内膜异位症发病机制中的作用。异位子宫内膜组织和在位子宫内膜基质细胞（eESCs）中升高的乳酸和LDHA水平增强H3K18乳酸化，通过上调HMGB1促进子宫内膜异位症的细胞增殖、迁移和体外侵袭。
子宫内膜异位症患者卵泡液的代谢组学研究显示丙酮酸、乳酸和葡萄糖水平升高。这被解释为与该疾病炎症过程中细胞糖酵解变化相关的卵泡液细胞糖酵解改变。观察到卵母细胞和颗粒细胞中增强的无氧糖酵解。由于卵母细胞缺乏葡萄糖转运蛋白，它们通过间隙连接从颗粒细胞获取乳酸和丙酮酸形式的能量。因此，子宫内膜异位症颗粒细胞代谢模式的变化直接影响卵子发育。研究表明子宫内膜异位症患者颗粒细胞存在线粒体功能障碍，导致类固醇生成减少、受精率降低、卵子成熟率和卵子质量下降。为弥补线粒体损伤造成的能量代谢缺陷，颗粒细胞倾向于通过糖酵解途径消耗葡萄糖，导致葡萄糖摄取增加和乳酸积累。与子宫内膜异位症子宫内膜基质细胞中观察到的致病性糖酵解增加不同，颗粒细胞中增加的糖酵解活性可以补偿线粒体功能障碍造成的能量短缺，从而保护颗粒细胞免于过早凋亡。这种适应性变化是女性生殖能力的保护机制。
子宫腺肌病是一种患病率广泛的慢性妇科疾病，估计在8%-62%之间，常与其他病理如子宫肌瘤或子宫内膜异位症共存。其特征通常为异常子宫出血、痛经和不孕，对受影响个体的生育能力、妊娠结局和生活质量产生负面影响。研究发现，子宫腺肌病女性异位子宫肌层中HK1、PFKFB3、GAPDH和PDHA mRNA的表达高于无子宫腺肌病女性正常子宫肌层。这表明子宫腺肌病女性异位子宫肌层中糖酵解增加和乳酸积累，可能导致子宫内膜向子宫肌层浸润并促进子宫腺肌病的发展。
多囊卵巢综合征（PCOS）：卵泡停滞和胰岛素抵抗中葡萄糖利用失调和乳酸信号异常
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以雄激素水平升高和卵巢功能障碍为特征的内分泌代谢性疾病。它影响约8%-13%的育龄妇女，是不孕的主要原因。PCOS的标志是胰岛素抵抗（IR），常伴有代偿性高胰岛素血症，影响50%-70%的患者。
胰岛素抵抗是指胰岛素有效调节体内葡萄糖摄取和产生的能力降低。这种情况可导致PI3K表达下调，从而抑制PI3K/AKT信号通路。结果，胰岛素介导的葡萄糖代谢调节受损，破坏卵巢局部葡萄糖代谢。
胰岛素控制颗粒细胞中GLUTs的表达，从而调节卵子和颗粒细胞对葡萄糖的摄取，导致局部腔室（即卵泡液）中葡萄糖的积累。在PCOS大鼠中，卵巢中GLUT1表达显著上调，而关键糖酵解酶包括HK和PFK的水平显著降低。这提示这些动物葡萄糖利用能力降低。此外，单羧酸转运蛋白MCT2和MCT4的表达下调，导致乙酸和乳酸转运速率降低。
此外，升高的雄激素可抑制LDHA表达，减少乳酸产生。关键的是，PCOS患者卵泡液中升高的神经生长因子水平导致LDHA表达显著降低。这种损害破坏了颗粒细胞与卵子之间的通讯，最终降低卵子的发育潜能。
卵泡发育过程中，随着卵泡直径增大，糖酵解活性增加，导致乳酸产生增多。然而，研究显示PCOS患者卵泡液中乳酸浓度降低，可能是由于葡萄糖摄取减少和控制丙酮酸向乳酸转化的LDH活性失调所致。PCOS患者的卵泡发育似乎需要高乳酸浓度，体外增加卵泡液中的乳酸水平可能减少卵泡停滞的发生。
研究表明，中等胰岛素水平可促进健康个体卵泡液中乳酸产生，但该效应在PCOS患者中不显著。然而，高剂量胰岛素抑制卵巢颗粒细胞（KGN细胞）并降低这些细胞中的乳酸水平。
在PCOS中，胞外囊泡来源的microRNAs（miR-143-3p和miR-155-5p）沉默KGN细胞中的糖酵解，降低乳酸产生并削弱卵泡发育所需的环境刺激。近期研究聚焦于靶向PCOS中的糖酵解和乳酸代谢异常以改善卵泡发育。白藜芦醇（3,4,5-三羟基-反-芪，RES）增强卵巢胰岛素敏感性，促进颗粒细胞糖酵解活性，改善PCOS大鼠卵泡发育受损机制。SIRT2已被鉴定为RES介导的卵巢颗粒细胞糖酵解的关键调节因子。
二甲双胍治疗增加PCOS患者子宫内膜组织中LDHA表达，通过诱导增生期子宫内膜糖酵解和线粒体介导的细胞死亡逆转受损的子宫代谢，有益于全身和局部子宫功能。Diane-35（2 mg醋酸环丙孕酮和35 μg炔雌醇）与二甲双胍联合治疗改善PCOS患者的葡萄糖代谢，降低胰岛素抵抗，降低血清睾酮并恢复排卵。该治疗效果可能与PKM2、LDHA和SIRT1等糖酵解相关介质的调节相关。
胚胎植入：乳酸作为子宫容受性和母胎免疫耐受的关键生物信号枢纽
植入是涉及胚胎附着、黏附和侵入适当准备或"容受性"母体子宫内膜的复杂多阶段过程。胚胎适当植入母体子宫内膜对于建立和发育健康胎盘和确保成功妊娠至关重要。研究表明，自然周期中约30%的妊娠在植入期失败；意味着相当部分自然受孕的人类妊娠未能启动、完成植入并实现持续妊娠。
植入前后，胚泡向周围微环境释放大量乳酸。胚泡表现出高水平的有氧糖酵解，在有氧条件下产生大量乳酸。除了为胚泡扩张和有丝分裂提供能量外，这种高水平的葡萄糖利用可合成三酰甘油和磷脂用于新膜合成，以及作为糖蛋白和黏多糖等复合糖的前体。此外，子宫腔内的氧浓度（1.5%-5.3%）远低于大气水平（~20%），植入时胚胎侵入子宫内膜期间的氧可用性有限。由于缺乏母体血管系统，植入部位相对缺氧。在氨基酸和碳水化合物代谢条件下，研究发现较低氧浓度与葡萄糖代谢上调和高水平乳酸形成相关。
晚期胚泡和早期植入阶段，LDH同工酶从LDHB（有利于丙酮酸形成）转换为LDHA（有利于乳酸形成）。胚泡创造的高乳酸微环境使子宫内膜崩解、血管生成和免疫调节成为可能，促进成功植入。
植入涉及子宫内膜基质的降解，利于侵入底层营养层。乳酸产生创造酸性环境，增强基质金属蛋白酶（MMP）活性并促进TGF-β产生。产生的低pH降低基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs），增加基质降解，并激活组织纤溶酶原激活物（tPA）。乳酸进一步刺激透明质酸合成，有助于细胞运动性。这些过程共同支持营养层的侵入和植入。
植入后，母体血液供应胎盘的建立需要血管生成，乳酸在此过程中发挥直接作用。升高的乳酸水平促使细胞摄取乳酸，激活生长因子通路。同样，植入的胚胎释放乳酸，被周围组织吸收。植入期间，子宫响应乳酸刺激产生高水平的VEGF，促进血管舒张、内皮细胞增殖、迁移，最终实现血管形成。
来自胚泡的乳酸通过反馈环路直接影响子宫重塑、免疫调节和胚泡功能，包括通过NFκB通路的存活。防止母体对胚胎的排斥在植入期间至关重要。乳酸在胚胎生长和侵入期间调节局部免疫反应，显著降低细胞毒性T细胞的增殖和T细胞受体表达以及细胞因子产生。这种抑制减少了植入部位的局部免疫反应。此外，胚胎产生的乳酸可诱导巨噬细胞中VEGF表达，进一步促进植入过程。
因此，乳酸作为来源于胚胎的关键信号分子，对成功植入至关重要。进一步研究乳酸在子宫内膜容受性中的作用可提高对植入失败的理解，为提高自然和辅助妊娠成功率提供新机遇。
乳酸代谢作为诊断和预后指标
乳酸代谢通路上下游因素在各种疾病病理中表现差异表达，并积极参与疾病起始和进展。同时，这些疾病中乳酸化修饰位点的显著差异已显示具有作为诊断和严重程度评估标志物的潜力。越来越多的证据表明，靶向乳酸代谢相关调控因素和乳酸化修饰位点已逐渐成为临床诊断和预后风险评估的新策略。
肿瘤细胞特征性糖酵解活性导致大量乳酸分泌到胞外微环境。乳酸积累促进恶性肿瘤进展，增加远处转移风险，降低患者生存率。由于乳酸是肿瘤中最显著升高的代谢物，通过相关诊断方法检测肿瘤组织或微环境中的乳酸浓度和相关代谢物，有助于疾病的临床诊断和预后评估。
Zhu等人鉴定出九种显著影响卵巢癌预后的乳酸代谢相关基因（PSMA2、TMEM258、BLOC1S1、LRP1、TXNDC17、HINT2、COA6、SOGA1和DPM3）。基于这些基因，他们计算了患者的乳酸评分，表明高乳酸评分提示预后不良。
此外，卵巢癌患者的血清乳酸脱氢酶（LDH）水平相较于良性卵巢肿瘤个体显著升高。LDH水平在卵巢癌不同分期和分级中表现出相当变化。生存分析揭示LDH升高表达与生存期缩短相关。宫颈癌中LDHA和子宫内膜癌中LDH5的高表达通常预示不良总生存期和无病生存期。LDH3
+（24/LDH1）被定义为子宫肿块Magna Graecia（U.M.G.）风险指数。升高的U.M.G风险指数（>29）与子宫肉瘤可能性增加相关，对其诊断 demonstrating 100%敏感性和99.6%特异性。
此外，Niklasson等人提出子宫液抽吸物中LD同工酶的活性谱对绝经后妇女子宫内膜癌诊断 demonstrates 100%敏感性和85%特异性。他们断言该方法比抽吸组织学更可靠，可用LD分析替代宫腔镜检查或刮宫术等侵入性操作。上述研究表明LDH水平有潜力作为女性生殖系统癌症的常规临床病理参数。
作为死亡预测因子，乳酸已被确立为急性心肌梗死（AMI）预后的可靠生物标志物，升高水平与不良结局和死亡率独立相关。临床数据进一步证明，乳酸浓度超过1.8 mmol/L与ST段抬高型心肌梗死患者30天死亡率增加显著相关。在风险分层方面，纳入乳酸测量的评分系统如CLIP评分和IABP-SHOCK II风险评分显著提高预测准确性，乳酸水平的动态变化（如入院后8小时测量）提供更强的预后信息。
此外，乳酸的应用已扩展至心脏移植，灌注液中乳酸水平与移植物质量和再灌注后功能相关，为供体心脏活力的实时评估提供潜力。在院外心脏骤停（OHCA）中，乳酸水平与患者生存和神经恢复密切相关，为临床决策提供关键代谢指导。
乳酸和乳酸化作为治疗靶点
鉴于乳酸在病理生理过程中的关键作用，乳酸靶向治疗具有抑制肿瘤生长和转移、以及治疗炎症相关疾病的潜力。目前开发的针对乳酸代谢的临床药物主要集中于：（1）靶向细胞内糖酵解，（2）靶向乳酸转运，以及（3）引入外源物质消耗乳酸。此外，乳酸化修饰在代谢重编程、免疫调节和多种生理过程中发挥关键作用，凸显其在疾病治疗中的关键作用和作为表观遗传学疾病干预关键靶点的潜力。
LDHA催化丙酮酸形成乳酸，抑制LDHA可抑制Warburg效应，将环境转变为高葡萄糖但低乳酸水平，从而控制癌症进展。该策略代表了乳酸代谢疾病治疗的主要靶点。研究表明LDHA抑制可增加耐药癌症对其他化疗治疗的敏感性。Xiang等人发现特异性LDHA抑制剂草氨酸钠显著增强PARP抑制剂对野生型BRCA卵巢癌的抑制效果。此外，草氨酸钠还显著抑制宫颈癌细胞系的增殖。
JQ1作为BET溴结构域蛋白的选择性小分子抑制剂，已被发现可降低LDHA活性，抑制乳酸产生，减少卵巢癌细胞能量供应，并抑制肿瘤细胞增殖。LDHA被认为是药物设计和发现的可行靶点，多种小分子显示出显著的LDHA抑制和抗癌活性。然而，迄今为止尚无可靠的LDHA特异性抑制剂获批临床使用。靶向抑制LDHA的Mofetil（也称AT-101）目前处于脑和中枢神经系统肿瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤等疾病的临床前试验阶段，可能成为未来的治疗选择。
除LDHA外，靶向糖酵解其他限速酶如PDH、HK2、PFKFB3和PKM2，以及糖酵解相关通路，可有效减少细胞乳酸产生。隐丹参酮已被证明可降低过表达糖酵解相关酶LDHA、HK2和PKM2的表达，并抑制STAT/SIRT3/HIF-1α信号通路，从而抑制卵巢癌细胞糖酵解、抑制肿瘤细胞生长并诱导肿瘤细胞凋亡。靶向糖酵解也被证明可对抗耐药性疾病。PFKFB3抑制剂3PO可与顺铂或紫杉醇联用以增强这些化疗药物在卵巢癌细胞中的抗增殖效果。水提夏枯草显著抑制PDK1/3表达和PDHA磷酸化，从而抑制有氧糖酵解、诱导凋亡并减少子宫内膜异位病灶。
子宫内膜增生和PCOS患者中，二甲双胍治疗已被证明可使糖酵解酶和线粒体相关蛋白的异常表达正常化，改善子宫内膜容受性。此外，由于PCOS患者糖酵解通路限速酶下调，卵巢糖酵解速率降低，正常卵泡发育需要更高水平的丙酮酸和乳酸。白藜芦醇（3,4,5-三羟基-反-芪，RES）和罗汉果苷V的给药显著上调这些糖酵解限速酶的表达。该作用恢复卵巢糖酵解活性，从而改善卵巢能量代谢紊乱。Diane-35（由2 mg醋酸环丙孕酮和35 μg炔雌醇组成）联合二甲双胍治疗广泛用于PCOS的临床治疗。它已被证明可上调糖酵解限速酶，从而提高卵巢乳酸水平并改善卵泡能量供应。此外，与葡萄糖竞争的糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可降低体内乳酸水平。I期临床试验已证明其在多种实体瘤患者中的临床疗效，使其成为有前景的临床候选药物。
MCTs负责乳酸进出细胞的转运。因此，MCT抑制剂可影响乳酸代谢和疾病进展。例如，用α-氰基-4-羟基肉桂酸（α-CHCA）阻断MCT4可破坏卵巢癌细胞中的乳酸输出，导致胞外乳酸水平降低。这种转变逆转卵巢癌细胞的表皮-间质转化，抑制迁移。阿托伐他汀和白藜芦醇显著降低大鼠异位子宫内膜组织中MCT1和MCT4表达，导致病灶大小减小和血管化降低。研究表明敲低MCT1可抑制癌细胞增殖和迁移，从而抑制肿瘤进展。多种具有临床潜力的MCT抑制剂目前处于临床前试验阶段，包括AZD3965（靶向MCT1的吡咯烷衍生物）、氟伐他汀（靶向MCT4）和双氯芬酸（靶向MCT1和MCT4）。
另一种靶向乳酸代谢的治疗策略涉及引入外源物质以消耗产生的乳酸。乳酸氧化酶（LOx）催化乳酸转化为丙酮酸而不需要辅酶，使其成为天然存在且催化活性甚至高于内源性LDH的酶。来源于各种细菌的LOx由于其不可逆的乳酸消耗而具有重要治疗潜力。然而，实现LOx精准递送至病灶的挑战仍然存在，因为全身给药可能导致药物毒性。为此，已开发各种药物递送系统，特别是纳米材料。研究人员将LOx封装在纳米胶囊中，实现LOx的精准高效递送，增强其稳定性并降低全身药物毒性。此外，一些纳米材料表现出类似LDH的活性，催化乳酸转化，具有重要研究潜力。
乳酸化的发现进一步拓展了乳酸代谢相关的治疗策略。鉴于其在疾病发病机制中的关键作用，靶向乳酸化的治疗具有前景并值得进一步研究。p300/CBP蛋白调节乳酸化水平，p300抑制剂如C646、CCS147和EP3160已被证明可减少组蛋白和非组蛋白蛋白质的乳酸化修饰。尽管这些抑制剂仍处于临床试验阶段，但它们作为潜在治疗选择具有前景。此外，多种化合物已被证明可降低乳酸化水平。例如，三萜类抗肿瘤化合物去甲泽拉木醛抑制H3K9la和H3K56la乳酸化。吴茱萸碱已被证明抑制乳酸诱导的H3K18la位点乳酸化。然而，这些化合物的具体靶点仍有待确定，其潜在机制和额外靶向乳酸化位点的化合物值得进一步探索。
结论与未来展望
该综述总结了乳酸产生和清除的通路及机制，以及乳酸代谢的生物学功能。进一步讨论了乳酸研究的历史发展、乳酸代谢作为诊断和预后生物标志物的潜力，以及其作为治疗靶点的广阔前景。
作为糖酵解的主要产物，乳酸在生理和病理过程中的多方面作用日益受到认可，包括能量代谢、免疫调节和信号转导。乳酸的功能本质上是二元的：它可以促进免疫逃逸，但一些研究报告其对T细胞功能的有益效应。同样，乳酸可放大炎症反应，同时也促进炎症消退。乳酸在疾病中的矛盾作用值得进一步研究；然而，对于肿瘤和炎症相关疾病，治疗策略主要集中于促进乳酸清除和抑制乳酸产生。这种二元性使乳酸靶向治疗复杂化。在PCOS等卵巢乳酸水平降低且能量代谢失调导致卵泡发育受损的情况下，补充卵巢乳酸是更适当的干预措施。尽管如此，挑战仍然存在：增加乳酸水平是否会对卵泡微环境以外的组织产生不利影响，以及针对女性生殖系统炎症性疾病的乳酸降低治疗是否会影响育龄期女性的生育能力？在心肌细胞中，α-MHC-K1897la稳定肌节并增强收缩，而H3K18la主要驱动病理性肥厚，表明简单的乳酸补充或降低可能无法提供最优解决方案。因此，开发更精准有效的递送策略，选择性靶向特定乳酸代谢通路和组织部位尤为重要。基于纳米药物的乳酸代谢调节剂靶向递送提供了一种更安全可靠的方法以最小化全身毒性。当前研究在递送MCTs、糖酵解限速酶和LOX的调节剂方面已显示出有前景的进展，凸显其作为治疗靶点的潜力。
随着对乳酸化的新兴关注，对乳酸功能的理解达到了新高度。与乳酸化相关的酶和基因可能成为乳酸代谢通路之外的新型治疗靶点。然而，若干有趣的科学问题仍有待解决。首先，尽管大量研究证明了各种疾病过程中乳酸水平的动态变化，但这些变化在疾病进展中的时间动力学仍知之甚少。未来研究应采用多维方法，整合空间代谢组学、单细胞表观基因组学和功能验证，以描绘乳酸化在疾病发病机制中的精确作用。其次，许多疾病的完整乳酸化图谱尚未解决。第三，差异表达的组蛋白和非组蛋白乳酸化对疾病发病机制的具体机制贡献需要进一步研究。除已证实的增强蛋白质表达、促进核基因可及性和稳定其他背景下基因表达的作用外，可能还涉及其他机制。最后，当前对乳酸化的研究主要集中于p300/CBP的竞争性抑制剂，而特异性乳酸化"erasers"仍未发现。因此，开发更具靶向性的乳酸化调节治疗剂代表备受期待的临床干预策略。
乳酸代谢相关基因在各种疾病进展中的关键作用也为疾病诊断和预后评估开辟了新途径。研究表明，某些病理条件下血清乳酸脱氢酶（LDH）水平异常升高，凸显乳酸代谢相关基因作为非侵入性诊断生物标志物的潜力。然而，鉴于乳酸参与众多复杂生理过程，对乳酸代谢相关指标的过于简化解释可能导致重大误解。需要更细致地理解乳酸水平及其多样化功能，结合额外指标的评估，以提高这些诊断和预后标志物的临床相关性。
乳酸及其代谢过程在多种疾病的起始和进展中发挥关键作用。乳酸产生、转运和乳酸化的异常是疾病发病机制的关键促成因素，而乳酸水平可作为有价值的诊断和预后生物标志物。旨在调节乳酸产生和转运、调控循环乳酸浓度、以及操纵乳酸诱导的乳酸化等表观遗传修饰的策略，可能为疾病治疗提供创新方法。
