《Neurology and Therapy》：Effects of Fibrinogen on Tenecteplase Treatment in Acute Ischaemic Stroke After 4.5 Hours of Symptom Onset: A Post Hoc Analysis of the TRACE-III Trial
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纤维蛋白原水平可能影响静脉溶栓的效果。研究人员旨在探究在扩展时间窗内，不同基线纤维蛋白原水平下替奈普酶（tenecteplase）对大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）所致急性缺血性卒中患者的疗效与安全性。研究方法为对TRACE
纤维蛋白原水平可能影响静脉溶栓的效果。研究人员旨在探究在扩展时间窗内，不同基线纤维蛋白原水平下替奈普酶（tenecteplase）对大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）所致急性缺血性卒中患者的疗效与安全性。研究方法为对TRACE-III试验进行事后分析。该试验纳入症状发作后4.5至24小时内就诊、存在前循环LVO、有可挽救脑组织且无法接受血管内血栓切除术（endovascular thrombectomy, EVT）的患者，按1:1比例随机分配至0.25 mg/kg替奈普酶组或标准药物治疗组。研究人员将患者分为非升高纤维蛋白原组（≤4.0 g/L）和升高纤维蛋白原组（>4.0 g/L）。主要结局为90天时无残疾，定义为改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分0至1分。安全性结局为治疗后36小时内的症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage, sICH）和90天内全因死亡。研究结果共纳入TRACE-III试验中516例患者中的498例具有基线纤维蛋白原数据的患者，其中426例（85.5%）为非升高纤维蛋白原，72例（14.5%）为升高纤维蛋白原。与标准药物治疗相比，替奈普酶显著提高了非升高纤维蛋白原患者90天mRS评分0至1分的比例（35.0% vs. 25.7%；相对危险度[relative rate, RR] 1.55；95%置信区间[confidence interval, CI] 1.03–2.37；P=0.04）。在升高纤维蛋白原患者中未观察到显著差异（16.7% vs. 11.1%；RR 1.60；95% CI 0.42–6.78；P=0.50）。两种纤维蛋白原分类中，两组治疗的安全性结局相似。结论：在症状发作后4.5至24小时内就诊的LVO患者中，与升高纤维蛋白原患者相比，非升高纤维蛋白原患者可能从替奈普酶治疗中获得更大获益以降低残疾风险，且不增加sICH发生率。
该论文发表于《Neurology and Therapy》，旨在探讨纤维蛋白原水平对扩展时间窗内替奈普酶治疗急性缺血性卒中疗效与安全性的影响。
研究背景与问题：静脉溶栓是急性缺血性卒中的关键治疗手段，重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（alteplase）是目前标准的治疗药物，推荐用于症状发作4.5小时内的 eligible 患者。替奈普酶作为阿替普酶的改良形式，具有给药便捷等实践优势，既往研究已证实其非劣效于阿替普酶。TRACE-III试验先前已证实，在症状发作后4.5至24小时的扩展时间窗内，对于无法接受血管内血栓切除术的大血管闭塞患者，替奈普酶具有良好的疗效与安全性。纤维蛋白原作为凝血级联反应的关键组分，同时也是一种促炎标志物，与卒中发生密切相关，其水平可能影响溶栓治疗的特征与效果。既往研究表明，基线纤维蛋白原升高与阿替普酶溶栓后90天功能依赖及早期死亡风险增加相关，而溶栓后纤维蛋白原耗竭则可能增加出血并发症风险。然而，在扩展时间窗内，基线纤维蛋白原水平是否影响替奈普酶的疗效尚不明确。基于此，研究人员利用TRACE-III试验数据开展事后分析，旨在明确纤维蛋白原水平对替奈普酶治疗效果的影响。
关键技术与方法：该研究为随机对照试验的事后分析，样本来源于TRACE-III试验中516例随机患者中的498例具有基线纤维蛋白原数据者。患者中位基线纤维蛋白原水平为3.0 g/L（四分位间距2.5–3.6 g/L）。纤维蛋白原检测采用各研究中心实验室标准流程，于基线及随机化后24小时进行血清纤维蛋白原测定。疗效评估采用改良Rankin量表（mRS）90天评分作为主要结局指标，以90天mRS评分0–2分、72小时主要神经功能改善（美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分较基线降低≥8分或NIHSS≤1分）、24小时再灌注（时间至最大灌注量[Tmax]>6 s体积较基线减少>90%）、24小时血管再通（动脉闭塞病变量表[AOLs]评分）及7天NIHSS评分变化作为次要结局。安全性评价包括36小时内sICH和90天全因死亡率。统计分析采用4.0 g/L作为纤维蛋白原水平的切分阈值，运用对数二项回归进行主要结局分析，试验中心作为随机效应纳入模型；有序logistic回归用于mRS分布分析；广义线性混合模型用于NIHSS评分变化分析。
研究结果：一、基线特征与纤维蛋白原变化特征。研究共纳入498例患者，其中426例（85.5%）为非升高纤维蛋白原组（≤4.0 g/L），72例（14.5%）为升高纤维蛋白原组（>4.0 g/L）。发病至检测时间与基线纤维蛋白原水平无显著相关性（β=0.004；OR ?0.01至0.02；P=0.59）。与基线相比，替奈普酶组24小时纤维蛋白原平均绝对变化为?0.03 g/L，与药物治疗组（0.06 g/L）相似（P=0.15）。各纤维蛋白原分类内两组基线特征均衡可比。
二、主要疗效结局。在非升高纤维蛋白原患者中，替奈普酶较标准治疗显著提高了90天无残疾率（mRS 0–1分：35.0% vs. 25.7%；RR 1.55；95%CI 1.03–2.37；P=0.04）。此获益在升高纤维蛋白原患者中未观察到（16.7% vs. 11.1%；RR 1.60；95%CI 0.42–6.78；P=0.50），纤维蛋白原分类与治疗的交互作用为0.97。
三、次要疗效结局。部分次要结局呈现相似趋势：非升高纤维蛋白原组中，替奈普酶在90天mRS≤2分、72小时主要神经功能改善及24小时再灌注方面均显示出获益趋势，而升高组未见显著效应。90天mRS分布的共同比值比（common OR）在非升高纤维蛋白原组为1.29（95%CI 0.92–1.81），升高组为1.97（95%CI 0.86–4.59）。值得注意的是，在两组纤维蛋白原分类中，替奈普酶均显著提高了24小时血管再通率（非升高组与升高组分别为P<0.001和P=0.01；交互P=0.64），并降低了7天NIHSS评分（分别为P=0.04和P<0.01；交互P=0.01）。
四、安全性结局。sICH在两组治疗及各纤维蛋白原分类间发生率相似：非升高纤维蛋白原组中替奈普酶组与标准治疗组分别为3.2% vs. 1.0%；升高组为2.8% vs. 0.0%（交互P=0.99）。纤维蛋白原分类与90天死亡风险亦无关联。
讨论与意义：该事后分析揭示了替奈普酶疗效在不同纤维蛋白原水平患者间的差异性。在非升高纤维蛋白原患者中，替奈普酶较标准药物治疗显著减少了90天残疾，同时增加了功能独立率、早期神经功能改善率及再灌注率，且未增加出血风险。这一发现与既往阿替普酶研究结果一致，提示纤维蛋白原水平可能影响溶栓药物在扩展时间窗内的疗效机制。
研究人员深入探讨了纤维蛋白原影响替奈普酶疗效的潜在机制。纤维蛋白原不仅是凝血级联的核心成分，还通过影响纤维蛋白凝块结构调控溶栓敏感性：高浓度纤维蛋白原形成细而致密、抗纤溶酶降解的纤维蛋白凝块，可能降低溶栓效率。替奈普酶虽因高纤维蛋白特异性而较少引起系统性纤维蛋白原降解，但纤维蛋白原水平可能通过改变血栓结构特性影响药物-血栓相互作用。此外，纤维蛋白原作为急性期反应蛋白，其升高可能反映更广泛的炎症状态，间接影响卒中预后。
该研究的主要优势在于基于随机对照试验数据，且绝大多数参与者具有可用的纤维蛋白原数据，结果可靠性较高。研究局限性包括：替奈普酶的具体作用机制尚未完全阐明；升高纤维蛋白原组样本量较小（72例），统计效力有限，不能排除该亚组中替奈普酶同样有效但未能检出的可能性；sICH事件数较少，限制了对出血风险的精细评估；作为事后分析，其结论属假设生成性质，需进一步研究验证。
研究结论：在症状发作后4.5至24小时内、无法接受血管内血栓切除术的大血管闭塞患者中，与纤维蛋白原水平升高（>4.0 g/L）者相比，非升高纤维蛋白原水平（≤4.0 g/L）患者可能从替奈普酶治疗中获得更显著的残疾减少获益，且不增加症状性颅内出血发生率。基线纤维蛋白原可能作为识别更可能从静脉替奈普酶治疗中获益的急性缺血性卒中患者的潜在生物标志物。
