基于证据的欧洲药品管理局指南框架下药品产品信息中贮藏条件声明的重新评估与更新建议

《Pharmaceutical Research》：Reassessing and Updating Regulatory Standards on the Declaration of Storage Conditions in the Product Information of Medicinal Products: An Evidence-Based Proposal under EMA Guidance

　　

本研究的目的是对欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）指南《药品产品信息中贮藏条件的声明》（CPMP/QWP/609/96/Rev.2）进行重新评估。该指南最后修订于2007年，此后稳定性科学的进展、气候变异性的增加以及监管期望的演变凸显了该框架的局限性，特别是"室温"或"无需特殊贮藏条件"等模糊描述词的使用。本研究重新评估了贮藏声明的科学和监管基础，整合了当前对平均动力学温度（mean kinetic temperature, MKT）、气候相关风险以及ICH和WHO指南进展的理解，并提出了协调一致的修订版（Rev.3）。方法部分开展了对监管和科学原则的结构化分析，纳入了MKT、气候相关风险以及ICH和WHO指南的进展。这些要素为修订框架和模型贮藏声明提供了依据，包括将稳定性结果与标签声明相关联的决策表。提出的更新引入了基于温度的明确声明，加强了稳定性数据与标签措辞之间的联系，澄清了对湿敏和光敏产品的要求，扩展了对无菌和复溶制剂的指导，并提供了温度偏移的应急说明。包含将稳定性结果映射至标签声明的决策表以支持监管实施。该修订提供了EMA、ICH和WHO要求的更新综合，将监管原则转化为清晰的贮藏声明和应急指导。它提供了更精确的框架以减少模糊性，支持通过稳定性数据和MKT-informed风险评估来证明贮藏条件的合理性，旨在改善患者和医疗卫生专业人员的理解，加强现实世界中的产品质量，并促进未来EMA指南的制定。

## 研究背景与问题

药品的质量、安全性和有效性是药品监管的三大核心支柱。为确保这些特性在产品保质期内的保持，必须保证适宜的贮藏条件，且这些条件需经科学论证并清晰传达。在欧盟范围内，Directive 2001/83/EC要求在药品说明书（Summary of Product Characteristics, SmPC）中声明与之一致的贮藏条件，并在包装说明书和适当的包装标签上予以标注。EMA指南CPMP/QWP/609/96/Rev.2为此类声明提供了监管框架。然而，该指南自2007年修订以来，稳定性科学已取得显著进展，气候变异性日益增加，监管期望也不断演进，这些因素共同凸显了现行框架的局限性。

核心问题在于现行框架中模糊描述词的使用。特别是"室温"（room temperature）和"无需特殊贮藏条件"（no special storage conditions）等术语缺乏精确的温度参数，无法为药品全生命周期的质量保证提供可测量的依据。平均动力学温度（MKT）作为基于阿伦尼乌斯动力学计算波动温度累积热应力的单一虚拟温度，比简单算术平均更能反映真实世界的热应力状况，因其对较高温度予以不成比例的权重。气候变化的加剧进一步放大了这一问题——全球范围内贮藏和运输条件正变得更加多变，热浪频发、持续高温期延长、干旱及停电事件均增加了药品暴露于预期贮藏范围之外的可能性。实际调研数据显示，马拉维27家医疗机构中仅46.15%的人员掌握正确的贮藏知识，美国154户家庭中仅23.3%的所有药品均贮藏得当，而中国625户家庭中仅7.8%关注贮藏温度。这些数据表明，现行贮藏说明与实际操作之间存在明显错配，亟需更现实、协调且以用户为导向的贮藏声明指导。

此外，时间和温度敏感性药品的全球分销增长对冷链管理提出了更高要求。自2007年以来，ICH稳定性指南（Q1A、Q1B、Q1E）的演进、WHO关于温度敏感性产品贮藏和运输的指导，以及欧盟标签/QRD建议的审查，均强化了更新该框架的必要性。

## 研究设计与方法

研究人员采用结构化的监管和科学原则分析方法，整合了MKT、气候相关风险以及ICH和WHO指南的进展。具体技术方法包括：第一，开展针对性的EMA、ICH和WHO指南文献审查，聚焦于稳定性、贮藏、使用期限和标签相关文件，以识别与贮藏条件定义、稳定性数据评估、使用期限管理及温度偏移处理相关的要求和最佳实践；第二，基于文献审查结果，起草当前指南的修订提案，重点加强贮藏声明与稳定性数据之间的关联性，提供明确的温度和相对湿度（RH）数值，制定核心贮藏条件的清晰协调措辞，并为敏感产品类别提供详细信息；第三，构建决策表将稳定性结果映射至标签声明，以支持监管实施。

## 研究结果

### 贮藏声明修订的科学基础

MKT为整合温度波动至稳定性考量提供了科学严谨的方法。近期研究表明：即使平均温度处于可接受范围内，短期高温偏移也可显著升高MKT；气候相关事件（热浪、停电）愈发常见，可将MKT推高至许多产品的稳定性包络之外；真实世界的贮藏条件在家庭和医疗机构中常超出标签限值，尤其对于标注"室温"贮藏的产品。贮藏偏差可导致加速化学降解、效力丧失、降解产物形成、物理不稳定性（如沉淀、相分离）、无菌或复溶产品的微生物风险，以及包装失效等风险。

### 提出的指南修订（CPMP/QWP/609/96/Rev.3）

**加强稳定性数据与贮藏声明的关联**：贮藏条件必须经科学论证并由符合ICH要求的稳定性研究直接支持，包括通常在25°C/60% RH（气候带I/II）或经论证的30°C/65% RH条件下进行的长期稳定性研究，并需考虑目标分销地理区域的当代气候信息。申请人须使用此类数据论证贮藏声明，且贮藏声明不可用于弥补稳定性数据的不足。

**禁止模糊描述词**：明确认定"室温"和"环境条件"等非特定术语不可接受。贮藏声明必须包含限值温度，如"勿置于25°C以上贮藏"或"勿置于30°C以上贮藏"，或提供清晰定义的温度范围，如"于冰箱中（2°C至8°C）贮藏"。当需要补充警告时，"本品无需特殊贮藏条件"应修订为"本品无需特殊温度贮藏条件"。

**成品核心贮藏声明**：提出基于已证明稳定性条件的标准化贮藏声明，并通过决策表将典型ICH稳定性研究结果映射至相应的贮藏声明。对于在25°C/60% RH或30°C/65% RH长期条件及40°C/75% RH加速条件下确认稳定的产品，标签应为"勿置于25°C/30°C以上贮藏"；中间条件产品应标注"勿置于30°C以上贮藏"或"于30°C以下贮藏"；冷藏产品须明确"勿冷冻"；冷冻产品应标明"于冷冻柜中贮藏"并指定"-15°C至-20°C"范围。

**无菌产品和复溶制剂**：引入明确的使用中稳定性声明。制造商须在次级包装上标明特定条件下的稳定性时限，包装说明书中须包含用户责任声明。对于无防腐剂的输注或注射用制剂，建议立即使用；如不可行，须说明预定义的使用期限。多剂量制剂标签应包含稳定性试验验证的温度范围和时限。

**湿敏和光敏产品**：澄清贮藏声明不可弥补包装不足，但可能需要额外标签。湿敏产品方面，不渗透容器通常无需额外标签，半渗透容器可能需要"保持容器密闭"或"置于原包装中贮藏"等声明。光敏产品方面，按剂型提供具体模型声明：片剂为"避光保存，使用前保持密封包装"；乳膏/凝胶为"开封后置于避光处，X天内使用"；多剂量液体为"保持原包装，使用间隔期间避光，开封后X天内使用"；待复溶粉末为"复溶后立即使用或避光保存至多X小时"。

**温度偏移应急指导**：引入针对气候相关事件和冷链中断的明确应急指导。一般产品示例："如产品暴露于30°C以上温度超过24小时，使用前请联系药师"。冷藏产品包装说明书应指定替代临时贮藏条件和安全暴露时限。冷冻产品可为医疗卫生专业人员提供指导："如无法于A至B°C冷冻贮藏，可于冰箱冷藏温度（2°C至8°C）保存至多X小时/天，超出此期限未用者丢弃"。

**活性成分**：虽修订重点为成品制剂，但相同科学原则适用于活性成分，须基于ICH合规稳定性研究，明确指出需冷藏或冷冻贮藏时的温度范围。

**"显著变化"的定义**：采纳ICH Q1A（R2）对加速稳定性测试中"显著变化"的定义，包括含量测定变化≥5%或未能满足效价标准、任何降解产物超出规格、外观/物理属性/功能性不合格、pH超出规定范围、12个剂量单位未能满足溶出度标准。此类变化可能限制允许的贮藏条件和保质期，从而直接影响产品信息中的贮藏声明。

## 讨论

研究人员指出两个互补的核心问题：其一，2007年以来的科学和气候演变要求更精确、基于稳定性的贮藏声明；其二，当前术语缺乏监管清晰度和明确性，存在模糊性。现行EMA指南虽基于ICH稳定性原则，但未能充分应对气候变化、复杂全球分销和明确风险导向方法的日益重视。特别是"无需特殊贮藏条件"的表述可能过于模糊，易被患者和医疗卫生专业人员误解。

提出的Rev.3修订通过以下途径解决这些问题：强化贮藏声明须明确基于稳定性数据和气候现实的要求；消除模糊温度描述词；标准化实用、协调且以数字定义的核心贮藏声明；与当代ICH和WHO期望保持一致；扩展对无菌产品、湿敏和光敏产品及使用中稳定性的指导；引入结构化的温度偏移应急说明，这在气候相关压力和停电愈发重要的背景下尤为关键。该修订的局限性在于其本身为概念性和监管性工作，正式监管采纳需更广泛的利益相关方磋商、影响评估，并可能与额外的欧盟和国际举措协调一致。

## 研究结论

EMA关于药品产品信息中贮藏条件声明指南的修订具有科学依据且正当其时。拟议的CPMP/QWP/609/96（Rev.2至Rev.3）更新：使贮藏声明的科学和监管原理与当前ICH和WHO指导保持一致；提高贮藏说明的特异性、协调性和可用性；明确纳入当前气候变异性、稳定性科学、气候变化和供应链风险的考量；提供涵盖广泛产品类型、用例和应急场景的详细标准化措辞模板，以增强患者和医疗卫生专业人员的理解。该提案旨在为未来EMA deliberations做出建设性贡献，最终促进更一致的贮藏标签实践，改善药品质量保护和患者安全。